拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化

王自启

拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化

王自启①

目的：探讨研究拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效及安全性。方法：选取本院2012年6月-2013年5月接诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者56例，按照随机数字表法分为试验组和对照组，两组在常规的保肝、利尿、补充白蛋白等方面进行对症治疗的基础上，试验组（28例）给予拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，对照组（28例）给予拉米夫定治疗，疗程为24周，治疗期间监测患者用药安全性，观察比较两组的临床疗效。结果：经过治疗后，两组AST、ALT、总胆红素水平均显著下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后试验组的AST、ALT、总胆红素水平较对照组更低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。随着治疗时间的延长，两组患者Child-Pugh评分均随之下降，但试验组较对照组下降更为明显。治疗24周后，两组Child-Pugh评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组HBV-DNA转阴率为51.85%；对照组为38.46%，说明试验组治疗效果优于对照组。结论：拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效好，安全性高，值得临床推广应用。

拉米夫定； 阿德福韦酯； 乙型肝炎； 肝硬化

失代偿期乙型肝炎肝硬化是一种由慢性乙型肝炎发展而来的严重的肝部疾病，慢性乙型肝炎患者发生失代偿期乙型肝炎肝硬化的概率约为3%，该病治疗困难，并发症多，预后差，5年生存率很低[1]。病毒复制活跃是失代偿期乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞损伤、肝组织坏死、肝纤维化、肝衰竭、肝癌变等的重要促进因素[2]。因此，快速、有效的抗病毒治疗是该病治疗的关键。临床证实，拉米夫定和阿德福韦酯均能有效抑制HBV复制，两者合用能起到更好的作用[3-5]。为进一步证实拉米夫定联合阿德福韦酯的临床效果，笔者对本院接诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗，取得了很好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2012年6月-2013年5月接诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者56例，其中男33例，女23例；年龄29～61岁，平均（45.7±8.1）岁。所有入选患者的诊断均符合中华医学会失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准，HBV-DNA检测均为阳性[6]。临床表现主要有肝腹水，重度黄疸，消化道出血等。将入选患者随机分为两组，试验组（28例）给予拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，对照组（28例）给予拉米夫定治疗，两组患者性别、年龄、病情程度等一般资料比较差异无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。所有患者入选前均被告知试验过程，并签署了知情同意书。

1.2 方法 所有患者先行基础治疗，根据患者不同病情及临床表现对症治疗，纠正患者体内代谢紊乱，行止血、抗感染、利尿等治疗，给予肝安注射液，限制高蛋白物质的摄取等综合治疗。在此基础上，试验组给予拉米夫定100 mg及阿德福韦酯各10 mg，口服给药，每日1次。对照组给予拉米夫定100 mg，口服给药，每日1次。试验药物拉米夫定片由葛兰素史克中国公司生产；阿德福韦酯由江苏正大天晴药业股份有限公司生产。两组治疗周期均为24周。试验期间，分别于治疗前、治疗4周、12周、24周进行肝功能各项指标和HBV-DNA的检查，并对患者进行Child-Pugh评分，计算HBV-DNA的转阴率，评价用药安全性及临床疗效。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验完成情况 本组共选择56例患者参加试验，每组患者各28例。完成试验共53例，对照组26例，试验组27例。3例未完成试验，其中1例因未按照试验要求服药而剔除，1例因肝衰竭死亡，1例因上消化道大出血死亡。整个试验过程中未发现因药物引起的严重不良反应。

2.2 治疗前后肝功能指标的监测 治疗前，两组患者AST、ALT、总胆红素水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；经过治疗后，两组AST、ALT、总胆红素水平均显著下降，与同组治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后试验组的AST、ALT、总胆红素水平较对照组更低，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。均值更接近正常值，说明试验组各肝功能指标的下降更显著，试验组肝功能改善效果更好。见表1。

2.3 Child-Pugh评分和HBV-DNA转阴率 治疗前，两组Child-Pugh评分差异无统计学意义（P＞0.05）；随着治疗时间的延长，两组患者Child-Pugh评分均随之下降，但试验组较对照组下降更为明显。治疗24周后，两组Child-Pugh评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组27例中，有14例患者治疗24周后检测得出HBV-DNA为阴性，转阴率为51.85%；对照组有10例患者HBV-DNA转阴，转阴率为38.46%，说明试验组治疗效果优于对照组。见表2。

表1 两组治疗前后AST、ALT、总胆红素水平的变化（±s）

表1 两组治疗前后AST、ALT、总胆红素水平的变化（±s）

*与同组治疗前比较，P＜0.05；△与治疗后对照组比较，P＜0.05

组别 时间 AST（U/L） ALT（U/L） 总胆红素（μmol/L）试验组（n=27） 治疗前 159.93±32.79 165.57±22.88 86.56±19.36治疗后 61.48±22.35*△ 59.66±17.83*△ 28.18±7.17*△对照组（n=26） 治疗前 162.37±35.01 164.64±23.72 87.74±20.09治疗后 88.78±25.50* 82.11±16.58* 36.97±8.92*

表2 Child-Pugh评分和HBV-DNA转阴率的比较

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化病情严重，预后差，而且患者可发生多种并发症导致死亡，1年生存率约为50%～70%，5年生存率仅15%～35%[7]。患者体内HBV复制活跃，会加重肝细胞的损伤，甚至诱发肝硬化及肝细胞癌变，因此，对该类患者的治疗重点是抗病毒治疗，目前临床主要应用的治疗药物是核苷酸类似物[8]。

拉米夫定为双脱氧核苷类似物，是逆转录酶抑制剂，最初用于治疗HIV感染，以后发现对于HBV复制具有抑制作用。其主要抗病毒机制是：抑制HBV的逆转录酶和病毒聚合酶，有效阻止病毒核酸的合成[9]。其作用点位于HBV反转录酶的活性部位-酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD主型区）。拉米夫定能与脱氧胞嘧啶竞争结合多聚酶的三磷酸核苷的位点，结合到DNA链上起到链终止作用，在体内选择性抑制HBV DNAp活性，竞争性抑制病毒的逆转录过程，从而抑制病毒复制。近些年临床众多研究证实，拉米夫定能改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，有效延缓疾病进展，延长患者的生存期[10]。然而，拉米夫定的耐药性及停药后反弹是患者治疗过程中困扰医生的一大难题。阿德福韦酯也是一种核苷酸类似物，被证实对野生株及拉米夫定耐药株均有很好的疗效。拉米夫定联合阿德福韦酯既能增强病毒抑制效果，又能减少耐药株的出现，对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者能起到更好的治疗作用[11]。唐建平[12]对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者联合应用拉米夫定及阿德福韦酯进行治疗，以单独应用拉米夫定的患者作为对照组，治疗1年后，得出联合用药后患者肝功能改善更明显，HBV-DNA及Child-Pugh评分下降更明显，且患者不易出现耐药，更适宜长期应用。本研究中，笔者进一步探讨研究了拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效及安全性，结论与国内外研究结果一致，联合用药比单独应用拉米夫定治疗效果更好，肝功能改善效果好。

综上所述，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗能有效帮助失代偿期乙型肝炎肝硬化患者抑制HBV的复制，减少病毒，改善肝功能，改善预后，延长存活期，提高患者的生活质量。

[1]张福奎，张俊勇，贾继东，等.拉米夫定治疗失代偿乙型肝炎肝硬化的研究进展[J].中华内科杂志，2010，43（12）：951-954.

[2]邵江波，徐君，朱东来，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者96周临床观察[J].中国医药指南，2011，9（23）：12-14.

[3]刘玉斌，陆春芬，周稳兰，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化[J].中国实用医刊，2011，38（23）：123-124.

[4] Odeh M，Sabo E，Srugo I，et al.Relationship between tumor necrosis factor-alpha and ammonia in patients with hepatic encephalopathy due to chronic liver failure.[J].Annals of Medicine，2005，37（8）：603-612.

[5]刘玉斌，陆春芬，周稳兰，等.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化[J].中国实用医刊，2011，38（23）：123-124.

[6]中华医学会肝脏病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志，2006，9（1）：8-18.

[7] Rapti I，Dimou E，Mitsoula P，et a1.Adding-on versus switchingto adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45（1）：307-313.

[8]高国洪.拉米夫定等联合用药对肝炎后肝硬化患者5年生存期的影响[J].中外医学研究，2011，8（6）：39-40.

[9]杨静，范惠珍.多种核苷（酸）类似物单药和联合用药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的对比研究[J]. 中国医学创新，2012，9（3）：1-2.

[10]冯战胜.中西医结合治疗肝硬化腹水23例疗效观察[J].中国医学创新，2009，6（21）：67-68.

[11]邓志海，杨华玲.阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].中国医学创新，2012，9（3）：128-129.

[12]唐建平.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J].中国医药指南，2011，9（22）：29-30.

The Clinical Effects of L amivudine and Adefovir Dipivoxil in Treatment of Hepatic B L iver Cirrhosis in Decompensated Period

/WANG Zi-qi.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：072-074

Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of lamivudine and adefovir dipivoxil in treatment of hepatic B liver cirrhosis in decompensated period.Method：Fifty-six patients with hepatic B liver cirrhosis in decompensated period in the hospital from June 2012 to May 2013 were randomly divided into the experimental group and the control group. All the patients were given the treatment of normal liver protection， such as diuresis and albumin supplementation. In addition，the experimental group was given lamivudine and adefovir dipivoxil， the control group was only given lamivudine.The adverse events would be recorded during the study after treatment of 24 weeks. The clinical curative effects of two groups were observed and compared.Result：After treatment， AST， ALT， total bilirubin levels of both groups were significantly declined， there were all significant difference compared with before treatment（P＜0.05）. And the experimental group after treatment of AST， ALT，total bilirubin levels were lower than the control group， and the difference between the two groups were all statistically significant （P＜0.05）. The Child-Pugh score were decrease as the extension of treatment time in two groups， and the experimental group decreased more obvious than the control group. The difference of Child-Pugh score after treatment 24 weeks between the two groups was statistically significant（P＜0.05）. The negative conversion ratio of HBV-DNA of the control group was 38.46% while the treatment group was 51.85% after treatment， so the clinical effect of the treatment group was better than the control group.Conclusion：Lamivudine combined with adefovir dipivoxil in treatment of hepatic B liver cirrhosis in decompensated period has good clinical curative effects. It has highly safety， worthy of clinical popularization and application.

Lamivudine； Adefovir dipivoxil； Hepatic B； Liver cirrhosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.032

2013-12-24） （本文编辑：黄新珍）

①河南省鹤壁市人民医院 河南 鹤壁 458030

王自启

First-author’s address： The People’s Hospital of Hebi City，Hebi 458030，China