血小板与结直肠癌预后相关性的研究进展

周晓爽 赵 芹 魏梦欢 汪晓东 李 立*

四川大学华西医院胃肠外科中心1(610041) 四川大学华西临床医学院MCQ团队2

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，近年来在我国的发病率呈上升趋势。肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，也是影响治疗效果和预后的重要因素。肿瘤细胞与血小板的相互作用在肿瘤形成和转移过程中发挥重要作用。肿瘤细胞可激活血小板，活化的血小板不仅可促进肿瘤细胞转移，还可通过释放促血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等诱导肿瘤血管生成，促进肿瘤生长，与患者预后密切相关。本文就血小板与结直肠癌预后相关性的研究进展作一综述。

一、肿瘤患者体内血小板活化机制

1. 肿瘤细胞对血小板的激活作用：恶性肿瘤患者常伴有血小板增多[1]。诸多研究[2-4]表明，肿瘤细胞具有激活血小板的能力，血小板异常激活可随肿瘤恶性程度的加重而加剧。不同肿瘤细胞聚集、活化血小板的机制不完全相同，其途径有以下几种：①组织损伤时，通过释放组织因子(TF)启动外源性凝血系统，激活凝血酶，促使血小板活化；②产生并释放二磷酸腺苷(ADP)，后者是体内重要的血小板激活剂，能迅速诱导血小板聚集；③激活花生四烯酸代谢途径，产生血小板激活物如血栓烷A2(TXA2)；④产生并释放细胞自溶素B样蛋白酶；⑤上述几种机制联合作用[1]。此外，血小板表面有多种黏附分子表达，肿瘤细胞通过与这些配体结合，使血小板黏附于肿瘤细胞，进而被激活，发生聚集[5]。

2. 肿瘤相关细胞因子对血小板的激活作用：能促进肿瘤生长的某些细胞因子，如白细胞介素(IL)-6、IL-1、巨噬细胞集落刺激因子等可非特异性地刺激血小板升高，其中IL-6能有效诱导巨核细胞成熟，促进血小板生成增多。IL-6在恶性肿瘤和炎症组织中表达均升高，循环中IL-6增多与血小板增多症有关[5-6]。血小板激活因子(PAF)作为一个免疫调节因子，由血浆磷脂酶A2(PLA2)诱导产生，PAF乙酰水解酶(PAF-AH)可促进其分解。研究[7]发现在结直肠癌患者体内，PLA2、PAF-AH含量明显高于正常人，提示血小板激活机制增强。

二、血小板促进肿瘤转移的机制

血小板可释放VEGF，后者是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生，而新生血管是肿瘤转移形成新病灶的重要因素。VEGF可通过其受体介导的信号转导通路，促进内皮细胞增殖、迁移，抑制内皮细胞凋亡和管腔网状结构退化，增加血管通透性，使肿瘤细胞易于穿透血管，发生侵袭和转移[8-9]。George等[10]的研究发现，结直肠癌患者血清VEGF水平明显高于正常人群，且肿瘤发生转移和侵袭的患者VEGF水平高于肿瘤未发生转移和侵袭者。VEGF家族包括胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，这些成员均能促进内皮细胞分裂增殖并增加血管通透性，临床研究[11]证实VEGF-C与结直肠癌细胞的淋巴管浸润和淋巴结转移有关。

血小板还可释放PDGF、转化生长因子(TGF)等细胞因子促进肿瘤细胞增殖和血管形成。PDGF与其受体结合后，可通过刺激 DNA 合成，使细胞由G0期迅速进入S期，促进有丝分裂，产生相应的生物学效应[1,12]。此外，活化的血小板可加重血管和组织内皮细胞损伤，促进肿瘤细胞与内皮细胞相互作用，引起内皮细胞退缩，使肿瘤细胞易于溢出血管外，形成新病灶[13]。同时，血小板还可与肿瘤细胞形成血小板-肿瘤细胞栓子复合体，保护肿瘤细胞免受机体免疫系统清除[5]。

可溶性P选择素是选择素家族成员，存在于血小板α-颗粒和内皮细胞分泌颗粒内，能介导嗜中性粒细胞、单核细胞、血小板与内皮细胞发生黏附。研究[2]发现，P选择素在血浆中的表达水平与肿瘤形成、转移以及预后密切相关。炎症过程中血小板、白细胞、内皮细胞相互作用，可激活血小板表面的P选择素，而血小板抑制剂则可减少血小板表面P选择素的表达，从而减少白细胞募集，减轻炎症反应。炎症可促进血小板活化，参与血栓形成。结直肠癌患者血清可溶性P选择素表达增加可能与机体炎症反应有关，且肿瘤细胞可分泌多种物质，激活血小板和内皮细胞，促进P选择素表达，使肿瘤细胞逃避吞噬细胞的杀伤作用，易发生远处转移[2]。

三、结直肠癌预后相关指标

Sasaki等[14]的研究发现，血小板增多是结直肠癌的一个独立预后因素。结直肠癌患者体内血小板水平与生存期呈负相关[8]。刘海亮等[15]的研究显示，术前外周血血小板/淋巴细胞比值(PLR)是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素，低PLR患者的5年生存率明显高于高PLR患者，PLR尤其是对晚期结直肠癌有良好的预后评估作用。

血浆TXB和血小板颗粒膜蛋白-140(GMP-140)是血小板活化的特异性分子标志物，其表达水平可反映血小板激活程度。研究显示结直肠癌患者血浆TXB、GMP-140较正常人群显著升高，两者可作为反映内皮细胞功能和损伤程度的标志，有助于判断患者预后。去氢血栓烷B2(DH-TXB2)在体内 TXB的酶代谢产物中含量最高，且在体外不能生成，因此其血浆浓度不受体外血小板活化的影响，用来反映机体血小板活化状态较TXB更灵敏、可靠，因此可通过测定DH-TXB2 判断结直肠癌的预后[13]。

四、抗血小板药物对结直肠癌的治疗作用

关于血小板与肿瘤细胞研究的进展为临床治疗肿瘤提供了新方向。越来越多针对血小板-肿瘤作用机制的药物已面世，其作用主要包括减少血小板、抗VEGF、抗凝固、抑制血小板聚集、抑制肿瘤细胞与血小板黏附等。相关药物主要通过以下几个方面发挥作用：①抑制血小板黏附分子活性：gpⅡb/Ⅲa 拮抗剂包括RGD 片段多肽及其类似物和抗gpⅡb/Ⅲa单克隆抗体，两者均具有抑制肿瘤转移的功效[16]。血小板特异性整合素受体类药物可抑制肿瘤转移过程中的血小板聚集。此外，抗凝剂肝素能拮抗 P-选择素，抑制肿瘤转移。香豆素类药物如华法林和肝素可分别抑制凝血酶和TF生成。②抑制血小板激活和聚集：水蛭素是PAF凝血酶抑制剂，研究表明水蛭素可使VEGF在血栓形成部位释放减少，从而减弱肿瘤转移的倾向[17]。③抑制血小板激活过程中相关酶类的活性：花生四烯酸在环氧合酶(COX)或脂氧合酶(LOX)的作用下可促进血小板聚集和前列腺素脱颗粒，因此COX或LOX拮抗剂也可抑制血小板功能。研究发现阿司匹林可通过抑制COX延缓多种肿瘤细胞生长[18]。然而，Lipton等[19]应用阿司匹林对结直肠癌患者行抗血小板辅助治疗，发现与对照组相比，每天口服600 mg阿司匹林对抑制结直肠癌转移无效。另有研究表明高剂量(≥500 mg/d)阿司匹林可降低结直肠癌发病率，但抑制肿瘤转移的作用不明确[20]。Rothwell等[21]探讨了低剂量(75～300 mg/d)阿司匹林对结直肠癌的抑制作用，结果显示服用阿司匹林5年后结直肠癌的发病风险可降低1.5%，对近端结肠癌的预防作用最为显著。前列环素类似物虽可抑制血小板聚集，却未显示出抑制肿瘤转移的作用[17]。

Bando等[22]建立小鼠移植肺肿瘤转移模型和自发肺肿瘤转移模型，给予噻氯匹定、地尔硫卓、哌醇定、曲匹地尔四种抗血小板药物，结果显示四者均能显著抑制移植瘤转移，而对自发肿瘤转移模型，则只有在主要瘤块被切除后给予药物，转移才会受到抑制。Ochmański[23]指出抗血小板药物(去纤苷、噻氯匹定、阿司匹林)可提高小细胞肺癌患者的中位生存期，化疗、放疗以及抗血小板药物联合对于改善肿瘤患者的预后具有积极意义。然而，上述研究均未涉及结直肠癌，这些药物在结直肠癌中的相关效应有待研究。

五、结语

综上所述，血小板可随恶性肿瘤进展而增多，对结直肠癌患者的血小板数进行动态观察，有助于临床上对肿瘤治疗效果和预后的判断，可作为潜在参考指标。目前，由于抗血小板药物在肿瘤治疗中的研究有限，具体机制和效应未完全明确，因此相关药物在临床上的应用仍有待探讨。未来随着对血小板与肿瘤演变关系的深入研究，相关成果有望为结直肠癌的治疗提供新方向。

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