脾虚与物质能量代谢

2014-03-22 05:21战丽彬
大连医科大学学报 2014年1期
关键词:脾主运化脾虚

战丽彬

(大连医科大学中西医结合研究院,辽宁大连 116044)

脾虚与物质能量代谢

战丽彬

(大连医科大学中西医结合研究院,辽宁大连 116044)

中医学认为脾是“后天之本”,“气血生化之源”,现代医学证实脾的生理功能与物质能量代谢之间存在联系。本文综述了脾虚证患者或动物存在的物质能量代谢紊乱,包括葡萄糖、蛋白质、脂质、能量、核酸和水液的代谢障碍,主要体现在糖分解产能的方式发生变化,糖原含量异常,蛋白质合成和分解过程异常,甘油三酯代谢及胆固醇的代谢异常,线粒体形态、数量以及功能发生异常改变,DNA和RNA合成减少,水通道蛋白的表达和功能异常等,对脾虚证与物质能量代谢紊乱的相关性进行评述。本综述对脾虚证机体的物质能量代谢进行分析,将有助于进一步深入理解脾的生理功能和脾虚证的实质。

脾虚证;物质代谢;能量代谢

中医学认为,脾为气血生化之源,脏腑经络之根,是人体赖以生存的仓廪,故称“脾为后天之本”。同时,脾又是人体抗御病邪的重要防卫机构,在预防和治疗上起着重要的作用。

中医学认为脾是集合消化系统,并涉及其他脏器的重要功能单位,其生理功能包括脾主运化、主统血,并以升清为其主要生理特性。“脾主运化”其内涵涵盖了“运”和“化”两方面,脾主运侧重脾对水谷精微的消化、吸收和转运;脾主化则是指脾将吸收的水谷精微,化生精、气、血、津液等营养物质,即物质间的转化及物质转变为能量的过程[1]。中医的脾是人体内一个联合机构,它负责食物的消化吸收,将食物转化为人体本身所需之动能,并将其适当分配给各器官系统,以保证人体生命活动正常进行。脾之生理功能可归纳为三个方面:(1)主要包括消化系统及水盐、能量代谢直接有关的一切器官系统;(2)主要是指肌肉组织、血液系统和免疫功能,这三者的物质基础来源于正常的消化吸收和物质代谢,并且是后者功能活动的场所和体现;(3)主要指大脑皮质-皮质下中枢-植物神经系统,下丘脑-垂体-肾上腺系统及环化酶-环核苷酸系统。综上,可以看出中医的脾是以消化系统为基础,包括能量代谢和水液代谢,并与血液、内分泌、免疫和神经系统均存在密切联系的一个概念。现认为中医学脾之功能与物质能量代谢密切相关。脾主运化不仅指对物质的消化和吸收,而且是全身器官组织物质和能量新陈代谢活动的调控机制。这亦是脾为“后天之本”的基础。葡萄糖、蛋白质、氨基酸作为人体所必须的营养物质,其吸收与代谢亦需依赖中医脾之功能。故将脾虚与物质能量代谢相关研究进展作一梳理评述,以期为进一步认识和阐释中医学“脾主运化”基本科学内涵提供理论依据,为中医临床从脾论治相关疾病提供理论基础。

1 脾虚与葡萄糖代谢

葡萄糖是人类食物的主要成分,约占食物总量的50%以上,葡萄糖还是机体重要的碳源,其作为人体的三大营养物质之一,可提供机体所需之能量。中医学认为脾主运化,能将体内的“精微物质”转输至全身。葡萄糖即为人体的精微物质之一。脾虚时,脾主运化功能失司,葡萄糖不能正常转运,可引起机体的糖代谢障碍。已有研究发现脾虚痰湿可作为糖耐量低减患者的辨证分型之一[2],提示糖耐量减低与脾虚运化失司,致糖代谢障碍有关。也有研究指出脾虚型更年期综合征患者存在葡萄糖等物质代谢障碍,究其原因,除雌激素水平低下外,胰岛素、瘦素分泌异常亦是导致脾气虚型更年期综合征发病及糖脂代谢异常的重要因素[3]。此外,脾虚也参与多囊卵巢综合征的发病,其机制亦涉及脾虚影响葡萄糖、胰岛素、脂质代谢等多方面因素[4]。多囊卵巢综合征脾虚证患者是代谢综合征的高危人群,其原因可能和胰岛素抵抗有关;及早诊治多囊卵巢综合征,尤其对脾虚证患者有重要意义[5]。

葡萄糖吸收入血后,在体内的代谢首先需要进入细胞,这需要依赖葡萄糖转运体(glucose transporter,GLUT)来实现。已有研究发现过度训练的脾虚大鼠骨骼肌的葡萄糖转运和糖储存被低血糖和胰岛素所抑制[6]。对脾虚大鼠葡萄糖转运电位的研究发现脾虚时转运电位明显地受到抑制,葡萄糖与膜载体的亲合势常数(Km)值高于对照组,提示脾虚时抑制载体与葡萄糖的亲合力,从而导致转运电位的下降[7]。

葡萄糖在不同类型的细胞中代谢的途径亦有所不同,其分解代谢方式还受供氧状况的影响:供氧充足,葡萄糖进行有氧氧化彻底氧化为CO2和H2O;缺氧时,则进行糖酵解生成乳酸。葡萄糖有氧氧化过程包括丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环及氧化磷酸化。有报道指出脾虚患者血清中异柠檬酸脱氢酶降低,提示可能由于异柠檬酸脱氢酶活性降低导致机体内的还原型辅酶I来源减少,引起葡萄糖代谢障碍,这可能也是脾虚患者存在肢体倦怠神疲懒言、脉缓无力等症状的原因之一[8]。而对脾虚大鼠的研究发现骨骼肌中与无氧酵解相关的乳酸脱氢酶、琥珀脱氢酶活性显著升高[9],提示脾虚大鼠骨骼肌中葡萄糖的代谢可能主要以糖酵解途径为主。

此外,葡萄糖亦可经过合成代谢聚合成糖原,储存在肝或组织中。肝糖原是血糖的重要来源,肌糖原主要供肌肉收缩之需求。研究发现脾虚动物肝糖原和肌糖原含量均发生变化,且其变化趋势随脾虚模型时间长短而变[10]。而对慢性浅表性胃炎脾虚证与脾胃湿热证患者胃黏膜进行DNA芯片实验,发现与糖类代谢相关的基因有 AGL、B3GNT1、FUT9、ST8SIA4、SULT1A4、DDOST 和 PIGL,主要涉及糖原的分解和糖复合物的合成[11]。

2 脾虚与蛋白质代谢

蛋白质的消化过程起始于胃部。胃蛋白酶是主要的蛋白质水解酶。蛋白质进一步的消化则是在食糜内容物混入胰液后,由胰蛋白酶、糜蛋白酶、肽酶、以及弹性蛋白酶等水解酶催化进行的。经胰酶水解作用后,消化产物主要包括游离氨基酸和小分子肽化合物。生成的小分子肽成分,在小肠黏膜分泌的蛋白酶的作用下,进一步完全水解生成氨基酸,而被机体吸收。可见,蛋白质消化吸收需依赖胃、胰、肠等脏器,而这些脏器功能的发挥均需依赖中医脾系统的作用。脾虚时脾脏不能正常发挥其生理功能,必将影响胃、胰腺、肠等脏器的功能,影响蛋白质的消化吸收及代谢。此外,脾主运化升清,机体需要依赖于中医脾之功能将蛋白质运送到全身各处,从而不断的为机体提供营养及能量。脾虚时出现食欲下降、消瘦、乏力等表现,这与现代医学的蛋白质合成受阻及摄取不足表现相似,也说明了脾虚与蛋白质吸收代谢异常密切相关。

体内的蛋白质处于不断合成与降解的动态平衡,蛋白质分解生成氨基酸,而大约70% ~80%的氨基酸又被重新利用合成新的蛋白质。有研究发现脾虚时蛋白分解过程相对于合成过程更占优势,体重、组织及器官的重量减轻,蛋白质合成强度减低,因此,脾虚可导致蛋白质代谢失调[12]。脾虚动物脾脏、肝脏、肾脏、小肠组织的蛋白质含量均比正常对照组显著降低[13-14],提示脾虚证的发生与蛋白质代谢障碍有关。而脾气虚患者木糖吸收率、血清白蛋白、必需氨基酸、支链氨基酸显著降低,则在人体中提示了脾虚与蛋白质代谢的相关性,并且发现脾气虚证蛋白质的变化是一个渐进过程,随着其营养物质吸收障碍的逐渐加重,血清氨基酸含量逐渐降低[15]。

真核细胞内蛋白质的降解主要依赖溶酶体途径或蛋白酶体途径。有研究者对慢性浅表性胃炎脾虚证患者胃黏膜进行DNA芯片研究,发现了若干与蛋白质代谢相关差异基因,包括ALDH9A1、ASL、SS1、PCYOX1L、RPS28、UBE2D2、UBXN1、B3GNT1、GCNT1和PPP1R3C,表现为影响自主神经、尿素循环等生物学过程的氨基酸代谢降低,蛋白质合成降低,错误折叠蛋白泛素化降解增加,翻译后糖基化和磷酸化修饰降低[16]。而对慢性浅表性胃炎脾虚证和脾胃湿热证患者胃黏膜进行DNA芯片研究发现,差异蛋白中与蛋白质代谢相关的基因主要涉及到蛋白质的生物合成、蛋白质泛素化、靶向输送和翻译后修饰过程[11]。本课题组的研究亦发现脾阴虚痴呆大鼠[17]和脾阴虚糖尿病大鼠[18]脑组织中存在内质网应激,其机制可能与脾虚时脾运化功能失司,导致体内的蛋白质未能按照正常的转运模式进行转运,积于内质网内,诱发内质网应激,影响新蛋白的合成和分泌有关。

3 脾虚与脂类代谢

脂类是一类非均一、物理和化学性质相近,并能为机体利用的有机化合物,是脂肪和类脂的总称。脂肪由甘油三酯和脂肪酸构成,类脂则包括磷脂,糖脂和胆固醇。脂类代谢涉及甘油三酯代谢、脂肪酸代谢以及磷脂和胆固醇的代谢等,并且与调控上述代谢过程的生物酶活性密切相关,如脂蛋白脂酶(LPL)的活性与甘油三酯的水平有密切关系;脂肪酸的β氧化程度与脂肪酸代谢具有相关性;HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶等。

中医学认为“脂”与津液同源,属水谷精微,是人体必须的营养物质,其运化输布需依赖脾的功能。《黄帝内经·灵枢集注》记载:“中焦之气,蒸津液,化其精微,溢于外则皮肉膏肥,余于内则膏肓丰满。”《中西汇通医经精义》曰:“脾生脂膏,脂脾所司”,说明脂来源于中焦,由脾运化水谷而生成,并依赖脾的转输功能布散周身,以濡润滋养五脏六腑,四肢百骸。可见,脾与脂类代谢密切相关。有研究者通过对血脂异常患者中医证侯的研究,总结了血脂异常中医证候分布的规律,发现脾虚和肾虚是血脂异常发病的主要病理基础,提示脾虚与脂类异常存在相关性[19]。中老年人脾虚与血脂紊乱关系尤为密切,尤其是TC水平,TC越高,越倾向于脾虚证[20]。对多囊卵巢综合征(PCOS)患者进行中医证型分布与糖脂代谢的相关性分析,发现脾虚痰湿型与稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)存在明显相关性[21]。而对脾虚痰湿型高脂血症患者采用加味苓桂术甘汤联合短期禁食治疗,发现治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白较治疗前明显下降,反证出脾虚与甘油三酯及胆固醇代谢密切相关[22]。对慢性浅表性胃炎脾虚证患者胃黏膜进行DNA芯片研究发现脂类代谢相关差异基因有ACAA2和CYP20A,主要涉及脂肪酸分解和胆固醇转化降低方面异常[16]。对脾虚动物的研究发现脾虚小鼠谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶活性降低[23],提示脾虚状态下,机体内参与脂类代谢的多种酶的活性发生异常变化。

4 脾虚与能量代谢

能量代谢是机体物质代谢过程中伴随的能量释放、转移和利用,它与中医的脾主运化和脾主肌肉理论有密切关系。脾主运化,主要体现在纳运水谷和化生精微,这一过程就伴随着不断地消耗能量和产生能量;脾主肌肉,主要依靠脾主运化的功能来实现,现代医学认为肌肉的舒缩功能正常与否与能量代谢密切相关[24]。从现代医学角度来看,线粒体是一种将物质代谢、能量代谢和遗传变异三大基本生命活动形式融于一体的半自主性细胞器,线粒体的三羧酸循环是糖、脂、氨基酸三大营养物质的代谢枢纽和最终通路,而其氧化磷酸化过程是机体产生能量的主要方式。

早在20世纪80年代,广州中医药大学的刘友章教授就首次提出了“中医脾—线粒体相关”学说,认为线粒体的功能特点与脾的生理功能有着多方面的共通之处。脾虚病证的线粒体研究结果可体现中医脾的生理病理功能:早期研究发现,脾虚患者胃黏膜壁细胞线粒体数目减少,形态发生变化,膜结构遭到破坏;脾虚证衰老大鼠心肌和脑组织线粒体DNA发生缺失突变[25];脾虚大鼠空肠上皮细胞 ATP含量显著降低,提示脾虚模型建立后大鼠生成ATP障碍,而艾灸或四君子汤灌胃治疗均可促进脾虚大鼠空肠上皮细胞ATP生成[26];本课题组在既往研究中发现脾阴虚证与衰老之间也有密切关系[27]。

临床上常见脾虚病人出现乏力、四肢倦怠、形体消瘦等表现,提示中医的脾功能强弱直接关系到肌肉的衰痿与健壮,早期研究已经证实脾虚大鼠动物模型的骨骼肌线粒体的形态与数量发生异常改变,伴随着肌原纤维间线粒体数目的减少,线粒体的体密度增加,线粒体大小不一,肿胀,嵴部分或全部消失,基质透明,甚或溢出线粒体外,线粒体外膜结构破坏等,可见肌肉与细胞线粒体也有密切的关系。刘友章教授课题组对痿证患者骨骼肌细胞电镜观察发现,经过健脾益气治疗后线粒体数目减少,线粒体肿胀、嵴断裂改变得到改善[28]。

除了线粒体的结构、功能变化外,也有研究证实脾虚与能量代谢相关酶的活性改变有关。刘友章教授课题组对长期耗气破气加上饥饱失调制作的脾虚模型大鼠的骨骼肌线粒体细胞色素氧化酶进行研究发现,线粒体细胞色素 a,b,c,c1均降低,细胞色素氧化酶的含量低于正常大鼠,经四君子汤健脾治疗后,线粒体细胞色素增加,细胞色素氧化酶水平含量增加[29]。ATP酶(ATPase)是一种广泛存在于哺乳动物组织细胞膜上的功能蛋白,与机体的物质代谢和能量转换过程关系密切。曾益宏等[30]发现,脾虚大鼠骨骼肌线粒体中Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性均明显降低;樊新荣等[31]在太阴病脾虚寒湿证与阳明病肠热腑实证的差异性研究中发现,太阴病脾虚寒湿证大鼠肝脏Na+-K+-ATPase的活性降低;本课题组既往研究发现滋补脾阴方药能提高老龄大鼠脑组织线粒体膜Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase的活性,提示滋补脾阴方药能改善脑组织中的能量代谢障碍[32]。琥珀酸脱氢酶(SDH)是线粒体三羧酸循环中的第一个脱氢酶,能敏感地反映氧化代谢的状况。薛丽莉等[33]发现脾虚大鼠SDH活性明显降低,是导致消化功能紊乱的原因之一。磷酸肌酸激酶(CPK)是一个与细胞内能量运转、肌肉收缩、ATP再生有直接关系的激酶,在细胞能量代谢中起重要作用。宋红等[34]发现脾气虚大鼠血清CPK活性显著降低,经黄芪建中汤灌服后可缓解。

综上,线粒体的改变是脾虚证候发生的一个重要病理变化,中医脾和线粒体相关性的研究拓展了脾虚证本质的内涵。

5 脾虚与核酸代谢

核酸是以核苷酸为基本单位的生物信息大分子,具有复杂的结构和重要的生物功能,作为生命遗传物质,其在代谢过程中非常稳定。核酸可分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)两类,组织内DNA含量的多少可一定程度反映该组织增殖和损伤的情况;组织中RNA的含量可以一定程度反映该组织中蛋白质合成的活跃程度。近年来通过对脾虚患者和脾虚大鼠基因表达谱的初步宏观分析发现脾虚机体存在不同程度的核酸代谢基因表达异常,如杨泽民等[16]对慢性浅表性胃炎脾虚证患者与健康人的胃窦部黏膜中物质能量代谢基因进行差异表达研究,发现与核酸代谢相关的3个基因在脾虚证患者体内均下调,这些基因主要涉及DNA复制与修复和转录调控过程。由此可见,与核酸代谢相关的基因表达下调可能是脾虚证的重要特征,有可能成为脾虚证发生的潜在病理机制[35-36]。

此外,还有研究证实脾虚证时机体不同组织内DNA和RNA的含量均可发生变化,如陈芝喜等[37]发现脾虚小鼠的脾脏、胸腺、小肠组织的DNA含量均比正常小鼠显著降低,而肾脏组织的DNA含量则升高,同时脾虚小鼠的脾脏、肾脏、胸腺、肝脏、心肌、小肠组织中RNA含量均比正常小鼠显著下降,同时这些脏器的组织质量也比正常小鼠减轻,而且脾虚小鼠的体重也较正常小鼠明显下降,提示脾虚证的发生可能与DNA的合成减少、RNA含量降低有关;章梅等[38]发现脾虚证小鼠的脾细胞内DNA合成明显低于正常小鼠,而四君子汤在体内和体外都可促进脾细胞DNA的合成。

核苷酸除了构成核酸外,还会以其他衍生物的形式参与调控各种物质的代谢以及调节多种蛋白质的功能。如环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP),是细胞信号转导过程中的第二信使,在调节免疫反应、细胞增殖分化、维持平滑肌舒缩平衡和血管内环境稳定、参与神经活动、调控基因表达等方面具有重要作用。目前多个研究显示脾虚证患者和动物模型的血浆cAMP和cGMP含量均存在明显异常[39]。

6 脾虚与水液代谢

近年来关于脾主运化水谷的研究开展较多,但是,对脾主运化水液的研究较少。《素问·至真要大论》曰:“诸湿肿满,皆属于脾。”说明脾主运化水液在水液代谢障碍疾病中具有十分关键的作用。脾主运化水液的功能正常,则可防止体内水液的异常停滞,防止湿、痰、饮等病理产物的生成;脾虚时必然引起水液代谢异常的表现,如口吐清水、返酸、腹泻、便溏或有粘液等,或出现水肿、泄泻、带下等。

水是生命之源,水进出细胞是生命的最基本过程。水通过两种方式穿过细胞膜,即通过脂质双层的单纯扩散和通过水通道蛋白(AQPs)的快速运输。其中AQPs是生物膜上特异性转运水的整合蛋白,目前在哺乳动物中己发现11种AQPs,广泛分布于肾脏、消化道、脑、眼等多种器官和组织细胞中,执行着各部位的水分重吸收、液体分泌的功能,对维持细胞、组织、器官及全身的水平衡起着决定性作用。

泄泻是脾虚的重要症状之一,现代医学认为腹泻的直接原因与结肠的功能失调有关,尤其与结肠上皮细胞AQPs的改变有关。研究发现,脾虚大鼠结肠黏膜水通道蛋白AQP8的mRNA和蛋白表达水平均明显降低[40];脾虚大鼠结肠黏膜AQP4表达明显减少[41];脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠;脾虚证哮喘大鼠肺组织AQP5表达水平降低[42];可见对脾主运化水液维持的水液代谢平衡和AQPs调控的水平衡之间可能存在着某种联系:水通道蛋白可能是脾主运化水液的分子生物学基础。脾虚证导致脾主运化水液失常时可能存在水通道蛋白的表达和功能异常,从而成为脾虚湿困、寒湿困脾等病证的病机之一。

7 结语

脾是后天之本,脾虚证作为中医临床上最常见的病证,如何把中医脾虚证的研究和现代医学疾病的研究结合起来越来越受到学术界的瞩目。脾虚能引起机体内各种物质、能量代谢的紊乱,从而导致多系统,如消化、血液、内分泌、免疫系统疾病以及代谢性疾病。因此,在今后的工作中,应将中医理论与现代生物医学理论有机结合,从物质代谢三阶段对脾虚证进行研究,了解脾虚时物质代谢以及能量代谢之间的关系,为中医脾虚证发病机制研究提供生物学基础,从而完善脾虚证研究的指标体系,并进一步阐述脾虚的本质。

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Spleen deficiency syndrome and substance and energy metabolism

ZHAN Li-bin
(Institute of Integrative Medicine,Dalian Medical University,Dalian116044,China)

[Abstract]Traditional Chinese medicine believes that the spleen is"the foundation of acquired constitution","source of generating QI and blood"modern medicine confirms that there is a link between spleen physiological functions and energy metabolism.This review described spleen deficiency syndrome patients and animals appear energy metabolism disorders,including abnormal glucose,proteins,lipids,energy,nucleic acids and water solution metabolism,mainly reflected in abnormal glycogen content,glucose decomposition,protein synthesis and decomposition process,increased lipid peroxidation,decreased antioxidant enzyme activity,abnormal changes in the mitochondrial morphology,number and function,reduced synthesis of DNA and RNA,the water channel protein expression and function abnormalities,etc.,and thus to investigate the correlation between spleen deficiency syndrome and substance and energy metabolism disorders.Therefore,by the analysis of the energy metabolism of the spleen deficiency will help further understanding of the nature of the physiological function of the spleen and spleen deficiency syndrome.

[Key words]spleen deficiency syndrome;physical metabolism;energy metabolism

R22

A

1671-7295(2014)01-0001-06

战丽彬.脾虚与物质能量代谢[J].大连医科大学学报,2014,36(1):1-6.

10.11724/jdmu.2014.01.01

国家自然科学基金重点项目资助项目(81230084);国家重点基础研究发展计划(“973”计划)资助项目(201133CB531704);高等学校博士学科点专项科研基金(优先发展领域)资助项目(20132105130001)

战丽彬(1964-),女,辽宁大连人,教授、博士生导师。研究方向:中西医结合防治老年脑病的基础与临床研究;中医藏象学说脾本质研究。E-mail:libinzhan@hotmail.com

2013-12-16;

2014-01-04)

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