支气管肺发育不良发病机制及与KL-6关系

蒋燕,董文斌(.泸州医学院,泸州 646000；2.成都市妇女儿童中心医院新生儿科, 成都 60000)

·综 述·

支气管肺发育不良发病机制及与KL-6关系

蒋燕1,2,董文斌1
(1.泸州医学院,泸州 646000；2.成都市妇女儿童中心医院新生儿科, 成都 610000)

KL-6；支气管肺发育不良；发病机制；肺损伤；血浆标志物

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早产儿,尤其是极低、超低出生体质量儿存活后遗留的严重呼吸系统疾病。随着新生儿保护性通气策略实施和先进的围产期护理,极低出生体质量儿和超低出生体质量儿存活率明显增加,但BPD发病率逐年上升,且存活者多发生反复肺部感染、喂养困难、生长发育迟缓、遗留神经系统后遗症,生存质量低下。因此,BPD成为近年来关注的对象,但其治疗效果、预后均欠佳,故早期诊断显得尤其重要。临床工作中希望能找到诊断性生物化学指标,以达到早期诊断、及时干预的目的。本文分别介绍BPD的发病机制、肺损伤及KL-6的特性,为血浆KL-6作为BPD的诊断生物化学指标的可行性提供资料。

1 BPD

1.1 流行病学现状

1967年,Northway等[1]首次描述了BPD,提出BPD的主要发病机制是肺“氧中毒”、机械通气气压伤,与吸入氧浓度、吸气峰压和机械通气时间密切相关。2000年6月,由美国国立儿童卫生与人类发育研究机构、国家心脏、肺和血液研究院以及少见疾病委员会共同确定了BPD的新定义[2],即任何氧依赖(>21%)超过28 d的新生儿可诊断为该病。如果出生胎龄<32 w,则根据校正胎龄36 w或出院时需吸入氧浓度(FiO2)分为：轻度：未用氧；中度：FiO2<30%；重度：FiO2≥30%或需机械通气。如果出生胎龄≥32 w,则根据生后56 d或出院时FiO2,分为上述轻、中、重度。强调疾病程度的评估不再根据胸片表现。

目前,美国统计资料[3]显示,出生体质量<1 250 g 早产儿是BPD的高发群体,占97%,而且体质量越轻BPD发生率越高,其中 501～750 g、751～1 000 g、1 001～1 250 g、1 251～1 500 g BPD发生率分别为42%、25%、11%和5%。最近我国1项多中心的调查[4]显示,12 351个早产儿中发生BPD的占1.26%,而且胎龄越小发病率越高,胎龄<28 wBPD发病率为19.3%,28 w≤胎龄<30 w为13.11%,30 w≤胎龄<32 w为5.62%。

1.2 经典BPD发病机制及病理生理

BPD是一种发病机制至今尚未完全明确的多因素导致的疾病。经典BPD发生的时代,接受辅助通气的患儿胎龄和出生体质量相对较大,原发疾病多为严重的新生儿呼吸窘迫综合征(RDS),机械通气还在发展早期,高氧高压导致的氧化应激损伤、气压或容量伤以及感染炎症等不利因素作用于尚未发育成熟的肺,导致急性肺损伤。“经典型”BPD就是肺损伤以及损伤后异常修复所致[5]。病理特征主要为肺实质慢性炎症和纤维化,过度充气和肺塌陷交互存在,炎性细胞浸润,呼吸道上皮鳞状化生,气道平滑肌肥厚,纤维化明显,大血管变形,严重血管高压损害。

1.2.1 高浓度氧 吸入高浓度氧可引起Occludin蛋白表达减少,导致肺上皮通透性增加,出现肺水肿[6]。同时吸入高浓度氧在体内形成高活性的超氧、过氧化氢及自由基,而早产儿抗氧化物质水平低,抗氧化酶系统发育不成熟,发生严重的氧化应激反应。高氧可干扰细胞代谢、加重炎性反应、降低肺表面活性物质的活性,从而导致肺损伤；还可导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、低氧诱导因子-1(hypoxia inducing factor-1,HIF-1)和血小板内皮细胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)表达减少,HIF-1-VEGF信号通路抑制影响肺正常发育[7]。

1.2.2 机械通气 肺泡过度扩张和随后的肺泡塌陷,对气道形成机械性剪切伤,引起肺泡上皮细胞、弹力纤维和毛细血管内皮破裂、坏死、间质水肿；机械通气还将显著增加炎性因子水平,使炎性反应级联放大,加重肺水肿、肺纤维化、肺气肿和肺不张交替。临床工作中发现BPD患儿重度较轻度机械通气时间更长、呼吸机参数更高,提示机械通气为BPD严重程度的高危因素。

1.2.3 感染 感染、炎性因子引发的级联反应在BPD发病中扮演重要角色。感染时产生炎性介质, TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8表达升高,促炎因子及氧自由基大量释放造成气道、肺血管及间质损伤。另外,气压伤、高氧等不利因素进一步触发炎性因子级联反应, 加重肺损伤。因此,炎性损伤是 BPD 发病中的重要环节。

1.2.4 早产和宫内发育迟缓 人类肺发育大致经历5期: 胚胎期 、腺体期、小管期、囊泡期和肺泡期。胎龄24～35 w处于囊泡期或小管期,肺实质发育差,表面活性物质不足,生后较足月儿更易暴露于高氧、机械通气、感染等各种高危因素下,同时早产儿控制炎性反应及损伤后正常修复能力低下,导致肺发育受阻或异常发育。在欧洲地区的1项研究[8]指出,BPD发生的最相关危险因素是新生儿胎龄。宫内发育迟缓亦会导致胎儿各器官结构功能发育障碍,有研究[9]指出宫内发育迟缓的早产儿较相应胎龄儿的BPD发生率高2倍。

1.2.5 动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA) PDA也是导致BPD的重要因素之一。PDA导致肺水肿、肺出血致表面活性物质失活、肺顺应性降低、气道阻力增加,最终使呼吸机参数上调,撤机困难,反复肺部感染,BPD发病率增加。早产儿PDA发病率较高,且暴露于感染后可引起血管活性物质前列腺素水平升高,致使早产儿持续开放或关闭的动脉导管再开放,加重肺损伤。

1.2.6 其他因素 营养不良将严重影响肺的发育和成熟。早产儿宫内营养贮备不足,生后开奶延迟且易合并喂养不耐受,导致N-乙酰半胱氨酸、VitA、VitC、VitE等营养物质的缺乏,也是BPD发病的相关因素。另外,输液、补钠过多可引起肺间质水肿,导致BPD发病率增加。

1.3 新型BPD发病机制及病理生理

在临床工作中发现,持续吸氧、接受辅助通气时间更长的早产儿并没有发生BPD,而相对吸氧、接受辅助通气时间短的患儿反而发生了BPD；有部分早产儿在早期没有呼吸困难不需供氧,却在后期发生BPD。随着围产医学的发展,产前糖皮质激素和肺表面活性物质的广泛使用以及保护性通气策略的实施,BPD临床表现更加温和,生后没有或仅有轻度呼吸窘迫,逐渐出现氧依赖或辅助通气依赖,并持续时间﹥纠正胎龄36 w,仍需要补充氧气。病理学特点是弥漫性肺泡发展减少,肺泡微血管结构发育不良,通气/血流比失调,即肺泡复杂性降低、肺泡简单化和增大畸形的血管构建,而气道上皮细胞损伤少见、呼吸道平滑肌轻度增厚、炎症和纤维化通常较经典型BPD轻[10],这种“轻型”BPD又叫“新型”BPD。现在提出的BPD是基因易感性婴儿处于易感窗期间受到宫内或出生后感染等多种因素导致肺泡及微血管发育异常的结果[11],是目前研究热点。

1.3.1 遗传易感性 BPD的发病与遗传易感性和环境因素相互影响相关。BPD本质是在遗传易感性的基础上,各种不利因素对发育不成熟肺导致的损伤,以及损伤后肺组织的异常修复,而急性肺损伤的炎性反应过程以及损伤后的修复过程均受基因遗传易感性调控。BPD发病的高危因素,例如肺成熟度、炎症反应的强度、纤维化倾向和抗氧化酶能力等都受遗传因素影响。在对极低出生体质量双胞胎患儿患病关联性的研究[12,13]中发现,基因遗传变异是环境因素作用下BPD发病的基础。VEGF在肺发育过程中起着重要作用,现已发现VEGF的部分SNP位点和BPD的易感性相关[14]。

1.3.2 宫内感染 产前绒毛膜炎可激发炎症反应,引起胎儿先天感染,炎性因子级联反应引起肺血管及间质损伤,同时可诱发早产,导致BPD[15]。绒毛膜羊膜炎母亲羊水和脐血中IL-6、IL-8、IL-11、TNF-α、前列腺素等细胞因子水平较高,致活化的中性粒细胞在肺内聚集,导致肺部易感,出生后再暴露于高氧、气压伤、感染等高危因素下,更易进一步发展为BPD,这就是所谓的“启动效应”[16]。另一方面,IL-10是强有力的抗炎因子及免疫抑制因子,可以直接或间接下调IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平,减轻炎症反应,保护组织。而Paananen等[17]发现有绒毛膜羊膜炎母亲的早产儿脐血中IL-10浓度低,故感染促炎机制和抗炎机制的不平衡也是BPD发生的原因。在BPD患儿的肺组织中,VEGF及受体FMS样酪氨酸激酶(Flt-1)水平明显降低,从而阻碍肺泡化进程、肺泡数目减少、肺泡隔变薄、肺血管密度减低,而宫内感染可能通过下调VEGF等相关生长因子促进BPD的发生。另外,炎性因子可干扰肺发育的细胞信号通路,抑制肺形态形成。例如纤维母细胞生长因子-10(FGF-10),是一种间叶细胞生长因子,有促进肺发育和气道扩展、分支形成的作用,可被炎性细胞因子干扰[18]。

2 KL-6

KL-6(Kerbs von Lungren 6 antigen)是Kohon[19]于1985年发现并报道的分子量接近2 000 000的糖蛋白,属于第9族MUCl黏蛋白的唾液酸糖链抗原,在健康人体主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞、呼吸性支气管上皮细胞分泌,在终末细支气管上皮的基质细胞中表达少,而在Ⅰ型肺泡上皮细胞、杯状细胞、支气管腺体细胞中无表达。受损及再生Ⅱ型肺泡上皮细胞表达KL-6显著增加,且其升高越明显,肺纤维化损伤越重。另外,KL-6在被破坏的肺组织、疏松肺基质、淋巴管的上皮细胞中也有表达。KL-6是成纤维母细胞的一种趋化因子,其对纤维母细胞具有化学催化作用；同时,KL-6对成纤维细胞有抗凋亡作用。故推论KL-6是一个参与肺泡细胞纤维化以及肺组织纤维的重要分子。Nathani等[20]研究指出,KL-6与肺泡感染无关,不是肺部感染的标志。由此可见,KL-6可成为肺纤维化的血浆标志物,同时可成为治疗肺组织纤维的靶分子。

3 KL-6与BPD关系

无论“经典型”还是“新型”BPD,肺发育不成熟、急性肺损伤以及损伤后异常修复是引起BPD的3个关键环节。BPD是肺泡上皮细胞及基底膜受损后发生肺异常修复,弥漫性肺泡体积增大数量减少,肺泡微血管结构发育不良,肺纤维化。

在肺损伤早期,肺泡Ⅰ型上皮细胞死亡后,肺泡基底膜上的Ⅱ型上皮细胞再生,表达 KL-6 显著增加。Ⅱ型肺泡上皮细胞即使没有受损或增殖,但受到促炎因子刺激时,也会增加KL-6分泌。KL-6是分子量很大的糖蛋白,此时肺泡基底膜若没有受损,KL-6不能透过肺泡上皮屏障而进入毛细血管。故血液中KL-6升高必须存有肺泡上皮细胞及肺间质同时受损。由于肺间质基底膜的破坏,使得KL-6向血液中渗漏,从而使血浆中 KL-6 浓度也升高,故血浆KL-6可以作为反映肺损伤的特异性指标(区别于感染性肺炎)。血液中 KL-6 水平能够敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度,其变化还可以作为间质性肺炎治疗效果的判定指标。因此,KL-6是肺泡上皮细胞和间质损伤的特异性和敏感性指标,客观地反应肺损伤严重程度。

总之,目前临床上根据病史、临床表现、生后4 w是否供氧及氧依赖程度来诊断BPD及分度,尚无可以特异准确地反映BPD肺组织损伤程度的生化指标。在日本,已有血浆KL-6与新生儿BPD关系的研究；而国内,只有动物模型探讨肺组织KL-6的表达及其对肺泡发育的影响。KL-6是否可以作为BPD诊断和预后的生物指标,还有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2014.02.034

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