培养科研型思维药学人才的探索

赵 光，闫淑莲，林 婷，李 珺，赵 明

(1.首都医科大学 化学生物学与药学院，北京 100069；2.首都医科大学 中医药学院，北京 100069)

阿司匹林是一种常用治感冒、发热、疼痛、抗炎等的解热镇痛药[1]，阿司匹林有着广泛而稳定的临床应用，直到今天阿司匹林依然有着很大的舞台，并且发现了更多新的效用[2-3]。它的诞生过程顺应了物化的发展，是药物化学发展历史的见证。阿司匹林从发现、发展到广泛应用是一个连续的过程，如何串联阿司匹林实验在“基础化学实验I-IV”中，在药学相关的基础化学教学当中对于知识体系的构建和教学成本的节省有着重要的作用，并能帮助学生从连续性的实验中认识药物化学的发展过程，培养药学专业学生的科研型思维。

1 阿司匹林的前世今生

“明星药物”阿司匹林有着其传奇般的历史[4]，早在公元前3 000多年，古苏美尔的人们就发现了柳叶的止痛作用。公元前1534年前后的《埃伯斯纸草书》中，古埃及人记载 “特柔莱”(即柳树)的止痛作用。19世纪欧洲兴起了“埃及热”[5]，《埃伯斯纸草书》被发现并流入欧洲。公元216年前后，柳树已成为常用药物之一。1763年，英国学者兼牧师Reverend Edward Stone在《关于柳树皮治疗寒热成功的记述》中记述了用柳树皮研磨的粉末治愈了寒热病。后来人们才弄清楚柳树皮粉末中的有效成分是水杨苷(salicin)。1828年，人们从柳树皮中提取了活性成分水杨酸(salicylic acid)。德国的Herman Kolbe实现了它的人工合成。“新药”水杨酸于是被迅速开始了临床应用[6]，可是不久，水杨酸难闻的味道和强烈的不良反应让医生和患者头疼。1890年，德国拜耳制药公司研究水杨酸的改性，von Felix Hoffmann在水杨酸的结构中加了一个乙酰基，制得了乙酰水杨酸，1899年1月被命名为阿司匹林(Asprin)，于1899年7月正式投产。

阿司匹林的诞生经过了一个从自然来源的植物中提取有效成分，分离纯化，得到先导化合物，到合成先导化合物进行药物试验，再到结构修饰，反复药物试验，最后得到有效且安全的新药的经典的药物研究过程。它的诞生是人类效法自然的一个经典案例，也见证了药物化学的发展。

2 阿司匹林在药学专业化学实验教学中设计

综合性实验把基础化学的理论和实验技能加以归纳[7]，能更好地培养学生的科研型思维和创造性。各高校也加大了综合性实验的投入，但综合性实验由于存在涉及知识面宽、操作复杂、步骤多等问题。如何有机地将不同分支学科的实验串联在一起，这种“串联式”的综合实验模式，将更有效地结合常规的实验方法，实施系列化连续性的实验和考核，更好地加强药学本科毕业生的综合实验技能和独立解决实际问题的能力，可以设计开展阿司匹林等常用药物的药学专业多学科综合性实验[8]。本科药学专业学生如果懂得阿司匹林物化特性，他们就必备四大化学知识(无机化学，有机化学，分析化学和物理化学)，为了突出化学实验的独立性和知识的连续性，我们将四大基础化学实验的无机化学实验、有机化学实验、分析化学实验和物理化学实验，依次更名为基础化学实验I—IV。在药学专业的基础化学理论和实验教学中，不断贯穿涉及人人皆知老药新用的阿司匹林内容，使学生既有亲切感，又有学以致用所激发的求知和创新的动力。阿司匹林不仅是医药界的常用常新的神药，而且也是药学专业教学之魂。在教学中，我们设计了阿司匹林的实验思路，并已经开始探索在四大化学实验中均进行相关的阿司匹林的化学实验内容。

2.1 基础化学实验I(无机化学实验[9])

题目：重结晶法纯化阿司匹林和滴定法测定其含量。

仪器与试剂：电子天平(1/10 000)，电子天平(1/100)，水浴箱，减压抽滤装置，漏斗，碱式滴定管(50 mL)，量筒，移液管(25 mL)，容量瓶(250 mL)，锥形瓶(250 mL)，乙酰水杨酸粗品，95%乙醇，NaOH固体，盐酸，邻苯二甲酸氢钾，酚酞指示剂，冰。

实验内容：阿司匹林粗品由上一届师哥师姐通过“基础化学实验II”的水杨酸与乙酸酐酯化反应制备得到粗品，其中可能含有水杨酸等杂质。①重结晶提纯，纯品装瓶贴标签，注明日期班级姓名，实验中心教师将其存储于干燥器中避光保存，用于以后实验；②NaOH的配置和标定；③标准NaOH滴定阿司匹林。

2.2 基础化学实验II(有机化学实验[10])

题目：由水杨酸与乙酸酐酯化法制备阿司匹林。

仪器与试剂：锥形瓶(125 mL)，布氏漏斗，温度计，水浴锅，真空泵，烧杯，水杨酸，乙酸酐，浓硫酸，乙醇，1%三氯化铁。

实验内容:水杨酸同时具有羧基和酚羟基，可进行两种不同的酯化反应。用乙酸酐使其酰化，即可与酚羟基反应生成乙酰水杨酸。由于水杨酸中的分子内氢键要求反应温度达150～160 ℃，故可加浓硫酸作为催化剂，破坏氢键，使反应温度降低并减少副产物。

反应方程式为

合成产品计算产率后装瓶贴标签，注明日期班级姓名，教师将其存储于干燥器中避光保存，用于以后实验。

2.3 基础化学实验III(分析化学实验)

题目1：阿司匹林红外光谱的测定[11]。

仪器与试剂：傅里叶变换红外光谱仪，玛瑙研钵，压片模具，KBr粉末，阿司匹林(要求试样纯度98%，且不含水)。

实验内容：①阿司匹林纯品分别由“基础化学实验I”学生自己重结晶获得，标准品阿司匹林为市售分析纯。②试样准备：压片法；糊状法。③图谱绘制：仪器参数设置；阿司匹林红外光谱测绘；吸收峰波数标注等。

题目2：紫外二阶导数光谱法测定自备阿司匹林含量[8]。

仪器与试剂：紫外分光光度计，电子天平(1/100 000)，10 mL刻度吸量管，2 mL刻度吸量管，10 mL容量瓶(6个)，25 mL容量瓶，研钵，漏斗，10 mL试管，滤纸，擦镜纸，阿司匹林(学生自己合成)，阿司匹林标准品，水杨酸，无水乙醇(AR)。

实验内容：①阿司匹林纯品分别由“基础化学实验I”学生自己重结晶获得，标准品阿司匹林为市售分析纯。②阿司匹林标准溶液的配制。③样品溶液测定。④吸收光谱图、二阶导数光谱图的测定及阿司匹林检测波长的选择。⑤阿司匹林二阶导数的标准曲线的绘制。⑥样品溶液的测定。⑦数据处理。

实验题目3：HPLC法测定自备阿司匹林含量[12]。

仪器与试剂：高效液相色谱仪，ODSC18色谱柱，移液枪(1 000 μL)，25 mL容量瓶，1.5 mL离心管，阿司匹林标准品，水杨酸，甲醇(色谱纯)，无水乙醇。

实验内容：①阿司匹林粗品分别由“基础化学实验III”学生自己合成制备，其纯品也由“基础化学实验I”学生自己重结晶获得，标准品阿司匹林为市售分析纯。②色谱条件选择：柱子，流动相，柱温，检测器，波长等。③内标法和外标法。

2.4 基础化学实验IV(物理化学实验)

题目：氧弹式测定阿司匹林热值及其合成反应热[13]。

仪器药品：氧弹式热量计，氧气瓶，压片机，分析天平，电吹风，万用表，引燃镍丝，苯甲酸，水杨酸，阿司匹林。

实验内容：①苯甲酸(Qv=-3 224.5 kJ·mol-1)标定卡计和实验水的比热C卡(a)压片，(b)充氧气，(c)点火燃烧和温度测量，(d)记录数据:时间-温度。②实验测定水杨酸和乙酰水杨酸的摩尔燃烧热，由此计算合成阿司匹林化学反应热效应。③数据处理:温度测量校正法(雷诺校正图)。

3 结束语

在经过四大基础化学的学习之后，药学专业学生将会迎来药物化学等科目的学习，在有机化合物结构修饰等更深层次的学习当中，阿司匹林仍旧可以作为经典的案例帮助学生更好地学习。阿司匹林在药学相关的理论及实验教学中作为一个重要而典型的案例而占据着重要的地位。阿司匹林就是无机化学教师的“重结晶”，有机化学教师的“药物合成”，分析教师的“经典滴定分析，现代仪器分析”，物理化学教师的“热化学”。它就像是一根绳子，把四大化学的这些宝贵的珍珠串在一起，穿梭自如而又环环相扣，形成一条属于知识的珍珠项链，而这珍珠项链正是更深层知识的基础。所以，阿司匹林可以起到承前启后的作用，使它在四大化学的教学和学习中起到美好的作用，并且它在实验教学中的环环相扣对于节省实验教学成本、培养科研型思维的药学人才有着重要的意义。

[1] 李军.阿司匹林的临床应用进展[J].医学理论与实践,2013(14):1854-1856.

[2] Johnson P.Low-dose aspirin to prevent cancer:the evidence mounts[J].Prescriber,2012,23(10):8-11.

[3] Henderson N,Smith T.Aspirin for the next generation[J].Ecancermedicalscience,2013(7)：300.

[4] 邹凯华，张华.阿司匹林的研究进展[J].上海医药,2009,30(2):64-66.

[5] 迪尔米徳·杰弗里斯[英].阿司匹林传奇[M].暴永宁，王惠，译.北京：生活·读书·新知三联书店,2010.

[6] 李秋实.世界上最著名的药物:阿司匹林和它传奇的历史[EB/OL].http://life.91sqs.com/html/zazhi/yixuelichengbei/2011/0602/1684.html 2013-10-24.

[7] 严赞开，陈樱，衷明华.综合性实验教学模式的探索与实践:以肉桂酸的合成实验教学为例[J].实验技术与管理,2013,30(9):140-142,145.

[8] 武文斌，蔡国君，洪伟，等.药学专业多学科综合性实验：阿司匹林片剂制备[J].药学实践杂志,2012,30(5):394-398.

[9] 王桥，夏颖.基础化学实验(I)[M].北京：首都医科大学,2013.

[10] 张枫，何深知.基础化学实验(II)[M].北京：首都医科大学,2013.

[11] 李发美.分析化学实验指导 [M].2版.北京：人民卫生出版社,2004.

[12] 唐静成.基础化学实验(III)[M].北京：首都医科大学,2013.

[13] 闫淑莲，王桥.基础化学实验(IV)[M].北京：首都医科大学,2013.