早期生长反应因子1(Egr－1)研究进展

田图磊 赵侠

安徽省亳州市人民医院呼吸内科 安徽亳州 236800

早期生长反应因子1(Egr－1)研究进展

田图磊 赵侠

安徽省亳州市人民医院呼吸内科 安徽亳州 236800

Study progress of early growth response factor 1

Egr－1(early growth responsive gene－1，Egr－1)是重要的核转录因子，其编码多种蛋白，在调控细胞的生长、分化、发育、增殖、炎性反应等方面发挥重要作用，本文针对其基因结构及特点，生物学特性、与肿瘤、炎症及肝损伤的关系作一简要综述。

Egr－1基因及其蛋白的结构与特点

Egr－1基因编码的蛋白质是一种分子大小约在80000Da的核磷蛋白质，由533个氨基酸组成，其编码的蛋白质有3个重复的锌指结构域。Egr －1基因编码的蛋白质按功能可分为三个区，靠近N端的314个氨基酸残基是磷酸化位点，该位点可调节Egr－1蛋白的活性，其中蛋白活化的调节区域位于3－280氨基酸残基;281－314区段氨基酸残基可起到抑制性调节Egr－1的作用，其为辅助转录因子NGFI－A的结合位点;Egr－1的核定位信号区位于315－330区段氨基酸残基;最重要的蛋白中心区域由331－426区段氨基酸残基组成，其可组成3个cys2－his2亚类锌指结构，能与被调控基因5GCGGGGGCG3基因序列非特异结合，从而起到调控其转录的作用［1］。

Egr－1的生物学功能

Egr－1属于即刻早期基因家族成员中的之一，该家族基因的共同特点是在受到一系列外界刺激后能迅速并且短暂激活。因此，Egr－1蛋白可以作为转录因子调控诸多靶基因的表达，并介导细胞内信号级联反应的偶联，调控那些决定细胞核型变化的诸多下游长期反应基因的转录与表达。大量研究证实，当细胞受到毒素、细胞因子、脂多糖、辐射等细胞外信号的刺激时，机体可通过一个或多个信号转导通路激活Egr－1的转录，活化的Egr－1与靶基因启动子上特异的结合位点作用调节细胞发挥各种生物学功能。

Egr－1与细胞的生长分化及凋亡

Egr－1在正常体细胞中几乎不表达或者表达量很低，当遇到某些刺激后可迅速引起细胞膜去极化，使原来处于休眠状态的Egr－1快速被激活，使细胞从静止期快速进入增殖期，进而导致细胞增殖，这一过程对细胞的生长和损伤修复起着重要作用。研究发现［2］，多种细胞的生长分化过程中都能检测到Egr－1的活性表达，用基因转染的方法使HL－60细胞结构性表达Egr－1可诱导该细胞向巨噬细胞分化，而不是向粒细胞分化;把Egr－1反义寡核苷酸加入HL－60细胞培养基中可阻断该细胞株向巨噬细胞分化。Egr－1对维持正常的细胞凋亡也起到重要作用，Park［3］等人研究发现，通过被鹅脱氧胆酸衍生物HS－1200控制的Egr－1基因的表达可以调节肝细胞的凋亡，进而影响肝细胞周期，其具体的分子机制仍不十分清楚，但是在EGR－1(－/－)肝癌细胞中p53，p21WAF1/ CIP1，K27KIP1和COX－2表达受抑制。

Egr－1与肿瘤的关系

细胞的正常生长与分化与Egr－1基因的激活密切相关，而正常细胞的失分化则是肿瘤发生的重要环节。研究发现，Egr－1蛋白的结合位点存在于许多生长因子基因和原癌基因的启动子区域中，因此，Egr－1基因的激活与肿瘤的发生可能有关。Shin［4］等研究发现在肿瘤微环境中，由TNF－α引起的金属蛋白9的转录过程与Egr－1密切相关。另一研究发现，与人正常细胞相比，乳腺癌细胞系低表达或者不表达Egr－1，提示其可能发挥着抑癌基因的作用。廖允军［5］等应用cDNA表达芯片对Egr－1基因敲除大鼠和野生型大鼠肝癌模型的癌标本组织抽取mRNA进行芯片杂交，并对两种的基因谱进行对比分析，推测出Egr－1基因敲除可引起大鼠肝癌模型基因表达谱的明显变化，提示Egr－1可能参与了肝癌细胞的生长与转移的调控。

Egr－1与炎症

Egr－1作为重要的核转录因子，大量炎症相关性疾病的发生发展均发现有Egr－1直接或间接的参与，对启动及放大炎症反应的部分环节起到至关重要作用。研究发现，在慢性胆汁淤积性肝损伤大鼠模型中，Egr －1可诱导编码Egr－1基因表达的某些促炎性因子显著增加，经过一系列复杂的调控过程，进而引起肝细胞炎症及肝细胞损害。这说明，在不同的致病因素通过特定的信号途径与损伤相关的基因表达的过程中，Egr－1可能是多种复杂信号网络的交汇点。在汇集上游各条通路的信号后，Egr－1又作为新的激活物，引起下游多种与损伤有关的靶基因的表达，启动并放大炎症反应。

Egr－1与肝损伤

Egr－1作为调节炎症基因表达的核转录因子，在许多急慢性炎症疾病的动物模型中起到一个致病理性的作用，但最近有文献报道［6］Egr－1在肝损伤中具有双重作用，在肝损伤过程中还具有保护作用。研究发现，与其在其他炎症介导组织损伤模型中相比，Egr－1在CCl4所致的肝损伤中可以通过调节如TNF－α、NF－κB p65等因子，发挥刹车机制作用，这与之前大量研究所得出的Egr－1传统角色相矛盾。

总结与展望

越来越多的研究证明Egr－1在调控细胞的生长、分化、发育、增殖、炎性反应等方面发挥重要作用，尤其是近年来它在肿瘤及炎症方面的作用得到越来越多的重视，对某些脏器如肝脏，它的作用一方面是保护作用，一方面是损伤因子，具有双重作用。目前对于Egr－1在脏器损伤的机制虽然已取得一定进展，但其确切机制尚未完全阐明，还需进一步研究。

［1］韩雷，佘菲菲.核转录因子Egr－1及其在肿瘤性疾病中的研究进展［J］，医学综述，2007，13(13):991－993.

［2］赵文娟，于士柱，浦佩玉，等.胶质瘤Egr－1基因表达水平与其细胞增殖和凋亡关系的研究［J］.中国肿瘤临床，2007，34(11):611 －614.

［3］Park SE，Lee SW，Hossain MA，et al.A chenodeoxycholic derivative，HS－1200，in－duces apoptosis and cell cycle modulation via Egr－1 gene expression control on human hepatoma cells［J］.Cancer Lett 2008;270(1):77－86.

［4］Shin SY，Kim JH，Baker A，et al.Transcription factor Egr－1 is essential for maximal matrix metalloproteinase－9 transcription by tumor necrosis factor alpha［J］.Mol Cancer Res 2010;8(4):507－519.

［5］廖允军，陈俊任，夏荣，等.早期生长反应基因1敲除对肝癌组织基因表达谱的影响［J］，中华肿瘤防治杂志，2007，14(14):1066 －1069

［6］田图磊，洪汝涛，徐德祥，等.Egr－1在大鼠酒精性脂肪肝中的表达及水飞蓟素对其干预作用［J］.安徽医药，2013，17(1):18－21.

R－1

B

1009－6019(2014)09－0330－02