免疫抑制剂治疗儿童紫癜性肾炎的进展

孙智才，杨华彬

免疫抑制剂治疗儿童紫癜性肾炎的进展

孙智才，杨华彬*

免疫抑制剂是治疗重症紫癜性肾炎(HSPN)的主要药物，糖皮质激素作为基础用药，对急性期HSPN效果明显，大剂量冲击治疗时疗效更佳。环磷酰胺疗效较肯定，其他免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素A、吗替麦考酚酯、咪唑立宾、来氟米特，在治疗肾病水平蛋白尿、激素抵抗以及其他重型HSPN有一定疗效。雷公藤多苷有减少蛋白尿和降低激素用量的作用。目前，HSPN尚缺乏公认的特效治疗方法，新型免疫抑制剂为治疗HSPN提供了更多选择，但尚需更多大样本的随机对照研究。

紫癜性肾炎；免疫抑制剂；治疗

0 引言

过敏性紫癜(HSP)是因机体免疫功能紊乱引起的系统性小血管炎，常引起皮肤紫癜、腹痛、消化道出血、关节炎等症状，当引起肾脏损害时称之为紫癜性肾炎(HSPN)。HSPN多在HSP起病的6个月内发病，临床表现各异，主要以血尿和蛋白尿为主，预后大多良好，但部分病程迁延，少数患儿可进展至肾功能不全或终末期肾病(ESRD)[1]。目前，国内外对其尚无统一的治疗标准，多为临床经验的积累，但均主张在糖皮质激素疗效欠佳时使用其他免疫抑制剂，以免病情进一步发展。临床上常用的免疫抑制剂大致可分为三大类：①传统免疫抑制剂：糖皮质激素，环磷酰胺(CTX)，硫唑嘌呤(AZA)；②新型免疫抑制剂：环孢素A(CsA)，吗替麦考酚酯(MMF)，咪唑立宾(MZR)和来氟米特(LEF)；③中药提取物雷公藤多苷。有关免疫抑制剂(除激素外)治疗HSPN的相关研究和报道主要针对于重症HSPN，有一定的疗效，但尚缺乏高级别的循证医学证据。

1 传统免疫抑制剂

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制的双重作用，关于糖皮质激素能否预防紫癜性肾炎的发生一直是个争议的话题，Chartapisak等[2]对4项随机对照试验进行Meta分析，结果治疗组和对照组HSP患儿的肾脏受累情况无明显差别。近年来国内相关的Meta分析[3-4]表明，HSP患儿早期接受糖皮质激素治疗并不能预防肾脏损害的发生，这一观点也逐渐被接受。但其强大的抗炎和免疫抑制作用能够减少抗原-抗体复合物的形成、降低尿蛋白，因此，在治疗HSPN中作为常规药物使用，特别是对急性期HSPN效果明显，大剂量冲击治疗时疗效更佳。中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000年珠海会议制定的HSPN治疗方案推荐，对于临床表现为肾炎综合征型或肾病综合征型、急进性肾炎型，病理为弥漫性系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成，或呈膜增生性肾炎者，必须应用激素治疗。泼尼松初始剂量为2 mg/(kg·d)，服用 4周，继之1～2 mg/(kg·d)隔日4周后逐渐减量，疗程3个月左右。当HSPN达到肾病水平蛋白尿，可首先应用甲基泼尼松龙(MP)大剂量静脉冲击治疗：15～30 mg/(kg·d)，最大剂量不超过500 mg，每日或隔日一次，3次一个疗程，可根据病情需要适当追加冲击次数。李广波等[5]对10例肾病综合征型HSPN患儿行MP冲击治疗，总有效率80%(对照组60%)，仅1例出现轻度高血压，且对症治疗后缓解。

1.2 环磷酰胺 卢莉敏等[6]将30例确诊HSPN的患儿分为治疗组和对照组。对照组除了基础治疗外，口服MP 1.6 mg/(kg·d)，根据疗效逐步减量，减至2 mg/d时，维持7～9个月。治疗组在对照组的基础上采用大剂量CTX联合MP静脉冲击治疗：CTX 8～12 mg/(kg·d)，并进行水化治疗，2天1个疗程，前7次半月1次，以后每4个月1次，共7～9次。结果显示,短期内治疗组完全缓解率61.1%，总缓解率94.4%，明显高于对照组，而激素的副作用明显低于对照组。 由于CTX静脉冲击治疗较口服治疗起效快，不良反应少，且口服CTX治疗与单纯支持治疗并无差异，因此，不推荐口服治疗[7]。国内指南[8]已将激素联合环磷酰胺冲击治疗作为肾病水平蛋白尿、肾病综合征型或病理分级在Ⅲb、Ⅳ级HSPN治疗的首选，不过用药过程中可能出现脱发、骨髓和性腺抑制等不良反应，因此，要严格控制其剂量。

1.3 硫唑嘌呤 Altugan等[9]对18例重症HSPN采用激素加免疫抑制剂治疗，其中病理分级在Ⅳ或Ⅳ级以上的患儿予口服CTX 2 mg/(kg·d),12周后加用9个月的AZA 1.5～2 mg/(kg·d)，随访4年尿蛋白完全消失，肾小球滤过率(GFR)恢复正常，无明显不良反应。AZA联合激素疗法可延缓重症HSPN患儿肾脏的病理进展，改善其病程[10]，对口服激素治疗效果不佳的肾炎综合征型或肾病综合征型HSPN的疗效满意。由于AZA免疫抑制作用不如CTX强和持久，且不良反应较少，因此常用于维持治疗。

2 新型免疫抑制剂

2.1 环孢素A CsA是从土壤霉菌中分离的一种高效、选择性高的新型免疫抑制剂，通过下调各种细胞因子转录，尤其是IL-2，选择性抑制T细胞活化，也可以影响B细胞活化。此外，环孢素A还能引起肾小球血管收缩和稳定足细胞骨架作用，达到降低尿蛋白的作用[11]。上个世纪90年代，CsA开始用于治疗自身免疫性疾病和难治性肾病并取得了一定疗效，后来逐步在HSPN的治疗上开始应用。 Jauhola等[12]进行了一项临床随机对照试验，所有24例患儿临床表现都达到肾病水平蛋白尿或病理分级在Ⅲ～Ⅵ。两组均在口服激素的基础上，治疗组口服CsA 12个月，初始剂量5 mg/kg，根据血药浓度调整其剂量，前3个月维持血药浓度在150～200 μg/L，后9个月维持血药浓度80～100 μg/L；对照组接受MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)静脉冲击治疗，每2周1次，共3次。随访2.2～10.4年，结果发现，治疗组的临床缓解率和肾脏存活率均达到100%，且缓解速度较对照组快；而对照组缓解率只有85%，出现1例肾功能减退，1例进展为ESRD并接受肾移植。研究发现，治疗组中多毛、牙龈红肿、血肌酐升高等不良反应发生率为82%，低于对照组(92%)，且在CsA减量后血肌酐均恢复正常。结果显示，CsA治疗HSPN安全、有效，优于MP冲击治疗。Park等[13]回顾性研究发现，CsA在治疗伴有肾病水平蛋白尿的重症HSPN时临床缓解率达79.3%，不良反应少，效果较好。 这些研究表明，CsA治疗肾病水平蛋白尿和重症HSPN有效，但目前缺乏大样本随机对照试验，仍需临床进一步研究。由于其潜在的肾毒性，应加强监测，在达到治疗所需血药浓度后，应及时调整剂量和尽量缩短疗程。

2.2 吗替麦考酚酯 MMF是一种新型免疫抑制剂，可选择性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，使DNA、RNA合成障碍，抑制T、B淋巴细胞增殖，减少抗体的产生，还可减轻炎症反应，从而起到保护肾脏的作用。 Du等[14]对12例激素抵抗的HSPN患儿采用MMF治疗，所有患儿均到达肾病水平蛋白尿，在口服泼尼松2周后开始空腹口服MMF 20～25 mg/(kg·d)，早晚各1次，6个月后逐步减量，尿蛋白转阴后维持治疗10～15个月停药。随访2.3～5.5年(平均3.9年)，所有患儿尿蛋白均转阴，肾功能正常，无复发，除了部分患儿有白细胞及肝酶升高外，无其他严重不良反应，且在药物减量后自行缓解。与CTX组比较无明显差异，但降蛋白尿作用更明显。杜悦等[15]进行的一项随机对照试验发现，对于激素冲击治疗失败的HSPN患儿，MMF组临床缓解率达到100%(CTX组 80%)，降尿蛋白幅度大于CTX组，且近期毒副作用小，患儿耐受好。MMF在治疗难治性HSPN取得了进展，降蛋白尿作用优于CTX，且毒副作用小，患儿耐受性好，逐渐被接受。但尚缺乏大样本、多中心随机临床试验，MMF对肾脏长期影响尚需进一步研究。

2.3 咪唑立宾 MZR的作用机制与MMF类似，可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶和鸟苷酸合成，也可抑制S期的DNA和嘌呤的合成，选择性抑制淋巴细胞增值，此外，还可以增强激素受体的转录活性[16]。MZR已广泛用于治疗各种肾病，包括IgA肾病、狼疮性肾炎及肾病综合征等，但对于治疗儿童HSPN的相关研究较少。Kawasaki等[17]采用MP+尿激酶(UK)冲击联合MZR治疗病理分级至少在Ⅲb以上的10例重症HSPN患儿。静脉滴注MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)，连续3 d；静脉滴注UK 5 000 μ/(kg·d)(max180 000 μ)，连续7 d；同时口服MZR 5 mg/kg(max 150 mg)，每日1次，连服24个月。随访结果8例缓解，2例无效，且无效病例在初次活检时病理分级均为Ⅳb，结果表明MP+UK冲击联合MZR疗法对新月体﹤50%的HSPN患儿有效，未见严重不良反应，但对新月体﹥50%的HSPN患儿效果不明显。因此，MZR对于治疗重症HSPN有一定疗效，但仍需要大量临床试验证实。

2.4 来氟米特 LEF是一种新型、毒性相对较低的免疫抑制剂，它可通过抑制嘧啶合成而抑制B细胞增殖，减少抗体产生；还可以抑制中性粒细胞的趋化和Th1细胞活化，发挥抗炎作用。LEF对狼疮性肾炎有确切疗效，但针对治疗HSPN的研究，国内外只有少量报道。王一冰等[18]对37例临床表现为肾病综合征型的HSPN患儿进行了一项随机对照研究，LEF组用激素联合LEF治疗：口服LEF 1 mg/(kg·d) (max 40 mg/d)，每日1次，3 d后改为0.5 mg/(kg·d)，疗程至少6个月；CTX组用激素联合CTX冲击治疗，每2周一个疗程，总的累积剂量≤150 mg/kg。6个月后两组疗效差异无统计学意义，但血尿缓解率LEF组(70.6%)显著高于CTX组(28.6%)。LEF组出现2例转氨酶轻度升高，2例上呼吸道感染；CTX组出现7例不良反应，其中包括3例恶心、呕吐等消化道症状以及肺炎、白细胞下降、肝功能损害和脱发各1例。结果说明LEF联合糖皮质激素治疗肾病综合征型HSPN与激素联合CTX冲击疗法疗效相当，但在缓解血尿方面优于CTX，且不良反应少。赵慧媛[19]所进行的一项随机对照试验也证实了LEF与CTX有相近的临床疗效。LEF作为一种新型免疫抑制剂，目前较少用于治疗HSPN，但为治疗提供了一种新的选择。

3 雷公藤多苷

雷公藤多苷是中药雷公藤的提取物，同时具有免疫抑制和抗炎作用作用[20]：雷公藤多苷在体内可以抑制T、B淋巴细胞增殖和活化，诱导活化T细胞凋亡；其中，雷公藤内酯通过影响NF-κB的活力进而产生免疫抑制作用，从而抑制整个机体的免疫反应；此外，还可通过抑制炎症介质的产生而抑制炎症细胞合成和分泌炎症因子，发挥抗炎作用。雷公藤多苷为我国特有药物，因此在国内得到广泛研究和应用。王玉娟等[21]对104例急性肾炎型HSPN进行随机对照试验研究，对照组采用常规治疗(泼尼松、双嘧达莫及抗过敏等)；治疗组在此基础上加用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)，分3次口服，总疗程3～6个月。随访5个月～2年，结果治疗组总有效率为96.0%，高于对照组的81.48%，且血尿、蛋白尿、高血压等症状消退时间均短于对照组。治疗组患儿库欣征相对较轻，其中有7例出现胃肠道不良反应，4例白细胞下降(均﹥3×109)，2例肝酶轻度升高，均得到有效控制。雷公藤多苷具有与激素类似的作用，而无激素的不良反应，因此，受到临床医生的重视。周添标等[22]对雷公藤多苷治疗儿童HSPN进行Meta分析发现，雷公藤多苷联合激素治疗，在降尿蛋白、降低复发率和升高血清蛋白方面优于单用激素治疗，两者合用可减少激素用量，降低激素的不良反应。但由于雷公藤多苷具有血液、肝肾及生殖系统等的不良反应，在儿童中的应用应格外谨慎，做好家长(监护人)知情同意工作，加强监测，尽量缩短疗程和避免在青春期应用。

总之，目前HSPN尚缺乏公认的特效治疗方法，新型免疫抑制剂为治疗HSPN提供了更多选择，但尚需进一步观察和大样本的随机对照研究。无论何种免疫抑制剂或是何种联合治疗方案，都要根据患儿的临床表现和病理分级进行选择，还要特别强调早期和个体化用药，以减少终末期肾病的发生，改善预后。

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Progress of immunosuppressive agents in the treatment of henoch-schonlein purpura nephritis in children

SUN Zhi-cai,YANG Hua-bin*

(Department of Nephrology,Guangzhou Women and Children′s Medical Center of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,China)

Immunosuppressive agents are the main therapeutic strategies for severe Henoch-Schonlein purpura nephritis (HSPN),glucocorticoid is the first-line treatment for HSPN,especially for rapid progressive nephritis.Cyclophosphamide is proved effective.The other immunosuppressive agents include azathioprine,ciclosporin A,mycophenolate mofetil,mizoribine and leflunomide,which have some effects on nephrotic-range proteinuria,steroid-resistant and other severe HSPN.Tripterygium glycosides can reduce proteinuria and reduce the dosage of glucocorticoid.Without an accepted and specific treatment currently,the new immunosuppressive agents offer more choices to treat HSPN,but still need more large sample randomized controlled trials (RCTS) to study.

Henoch-Schonlein purpura nephritis;Immunosuppressive agents;Treatment

2013-08-16

广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心肾内科，广州 510120

广东省科技厅基金项目(200883090)

*通信作者