抗糖尿病治疗对骨组织的安全性

安洪亮，程 敏，马宗强，时友忠

·综述·

抗糖尿病治疗对骨组织的安全性

安洪亮，程 敏，马宗强，时友忠*

糖尿病与骨质疏松都是代谢性疾病，患病机制有着密切联系。糖尿病能引起骨质疏松，而抗糖尿病治疗从分子水平和能量代谢的角度也会对骨组织产生影响。本文综述了抗糖尿病治疗对骨组织影响的相关证据和可能的病理机制，为临床安全用药提供参考。

骨折；抗糖尿病治疗；骨质疏松；糖尿病

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)和骨质疏松(Osteoporosis，OP)是两种常见的疾病，有着许多共同特点，发病机制上也密切相关，在发病趋势上都有着随年龄的增加而升高的特点。基于分子水平的骨代谢和能量代谢的关联预示着抗糖尿病治疗也会影响到骨代谢，多项临床研究也证实，降糖药物对骨代谢有着不同的影响。本文将综述现有的抗糖尿病治疗对骨组织影响的研究进展。

1 糖尿病与骨质疏松

高水平的血糖可导致渗透性利尿，影响能量代谢，导致血清磷、钙浓度降低，而低血钙及低血镁又会促使甲状旁腺功能亢进，使得甲状旁腺素分泌增多，从而导致破骨细胞活性增强，使磷、钙动员增加，骨质脱钙，骨密度(Bone mineral density，BMD)随之下降，最终导致OP。此外，高血糖环境能抑制细胞对钙的摄取，使矿化结节中沉积的钙质减少，最终导致BMD下降[1]。DM和OP性骨折在老年患者中有着很高的死亡率和发病率。数据显示，OP性骨折风险与DM密切关联。1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病原因不同，对骨代谢的影响也存在差异。T1DM患者BMD降低，而T2DM患者BMD则在正常或升高的趋势[2]。在美国和欧洲进行的16个不同对照研究中显示，T2DM患者髋关节骨折的风险增加一倍，男性、女性患者骨折风险的相对危险度(Relative risk ，RR)分别为2.8、2.1[3]。日本的一项研究表明，T2DM患者，包括女性(比值比Odds ratio，OR=1.83，P= 0.01)和男性(OR= 4.73，P= 0.001)，脊椎骨折率都有所增加[4]。糖尿病并发症如糖尿病眼病和肾脏疾病、神经病变等都会增加患者的骨折风险，因为这些并发症会导致患者更容易出现跌倒等外伤(RR= 1.64)[5]。

2 降糖药物与骨质疏松

2.1 噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones，TZDs) TZDs是过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)激动剂，具有增加胰岛素敏感性的作用。TZDs对T2DM患者骨组织影响的报道最早见于一项糖尿病转归和进展试验(ADOPT)[6]，这项试验设计考察不同药物对新诊断T2DM患者的长期血糖控制情况，共有1 840例女性患者和2 511例男性患者参加，服用药物有罗格列酮、二甲双胍和格列本脲。经过4年的试验，结果显示，罗格列酮组女性患者骨折发生率为15.1%，显著高于二甲双胍组(7.3%)和格列本脲组(7.7%)。与二甲双胍组相比，罗格列酮组的骨折RR值为1.81(95%CI：1.17～2.80)，而与格列本脲组相比，RR值为2.13(95%CI：1.30～3.51)。在骨折发生部位方面，主要集中在下肢和足部，而椎骨骨折没有在此次试验中进行考察。在性别方面，男性患者没有增加骨折的发生率，试验分析称，女性患者血浆1型胶原末端肽(C-terminal cross-linking telopeptides of type 1 collagen，CTX)浓度增加可能是导致性别差异的原因。另外一项在英国进行的大型临床试验(GPRD)显示，TZDs增加患者骨折的风险与年龄、性别无关，与对照组相比，TZDs组股骨骨折风险校正后的OR为4.54，肱骨为2.12，前臂和腕骨为2.90[7]。吡格列酮和罗格列酮同属TZDs类药物，一项为期16周的对多囊卵巢综合征患者的前瞻性研究显示，吡格列酮能降低患者BMD，16周试验结束后，患者腰椎骨BMD降低1.1%，股骨、胫骨BMD降低1.4%[8]。另外一项旨在考察吡格列酮在大血管事件中作用的临床研究(PRO active)也发现，在对受试者持续随访34.5个月后，吡格列酮组女性患者的骨折发生率达到5.1%，显著高于对照组的2.5%，骨折部位常见于下肢、前臂和腕骨[9]。将相关文献进行总结，可以看出：①TZDs类药物对骨组织代谢存在影响；②老龄患者和女性患者存在骨折的风险更高，但有些试验指出其并不存在性别差异；③骨折风险与疗程呈正比关系。

TZDs类药物引起骨折风险增加的机制可能有以下几个方面：①激活PPARγ[10]。TZDs类药物药理作用是通过激动PPARγ来增加组织对胰岛素的敏感性。而PPARγ及配体是影响骨髓间充质干细胞(MSC)分化与成熟的调控因子，它可以通过降低骨钙素、骨形成蛋白2等成骨细胞特异性成熟因子的表达，诱导成骨细胞的凋亡，抑制成骨细胞的分化，最终导致骨丢失。②性激素的分泌[11]。主要对女性患者有影响，TZDs可以通过抑制作为绝经后女性雌激素主要来源的芳香酶途径，抑制卵巢中雌二醇和雄激素的合成，刺激孕激素的产生，并可改善多囊卵巢综合征患者的高雄激素血症。这些激素的作用可能对骨代谢有负面作用，这也可以部分解释为什么TZDs对女性骨折的影响大于男性。

2.2 二甲双胍 二甲双胍可以增加外周组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗及脂代谢，另外还能抑制晚期糖基化终末产物(AGEs)的生成，是目前T2DM患者使用最广泛的药物。一项包括124 655名骨折患者和373 962名正常人的大型药物流行病学的对照研究显示，二甲双胍的使用降低了患者各部位骨折的风险，校正骨折史、饮酒、吸烟等危险因素后，二甲双胍组降低了19%的骨折风险(OR=0.81，95%CI，0.71～0.94)。在体外的实验也发现，二甲双胍能够刺激大鼠成骨细胞的增殖和分化，具有直接的促进成骨作用[12]。有实验研究也发现，二甲双胍能够对MSC有分化和诱导作用[3,13]，MSC可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等，最终促进骨组织的形成。二甲双胍还能够激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路，Kanazawa等[14]用二甲双胍干预MC3T3E1细胞，发现其AMPK磷酸化水平呈浓度和时间依赖性升高，同时内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形态发生蛋白(BMP)-2mRNA的表达增加。而eNOS和BMP-2都是骨代谢的重要因子，对刺激骨细胞的分化和骨重建有重要意义。这些文献都表明，二甲双胍可能对成骨细胞的增殖、分化、矿化以及抑制破骨细胞活性都有一定作用，从而降低T2DM患者的骨折风险。

2.3 胰岛素 动物研究显示，在大鼠的骨细胞培养中，胰岛素可以刺激成骨细胞的增殖，在糖尿病大鼠骨折模型试验中，注射胰岛素显示，其可以刺激骨细胞的增殖和分化，促进软骨组织的生成和矿化并促进骨折的愈合[15]。人体内注射外源性胰岛素对骨组织的影响在文献中存在分歧。根据一项老年女性糖尿病患者OP性骨折的研究表明，接受胰岛素治疗的患者比不接受的患者和非糖尿病者在足部骨折方面有高达2倍的风险(RR=2.66)[16]。在日本进行的一项研究也发现，使用胰岛素治疗可以增加绝经期妇女椎骨骨折发生的风险(OR= 2.27，P= 0.012)[17]。一项在美国罗彻斯特的病例对照研究提示，胰岛素治疗与糖尿病患者骨折的发生率显著相关(OR=1.77，95%CI：1.05～2.97)，更进一步的分析显示，在男性患者中该相关性更为明显(OR=3.20，95%CI：1.32～7.74)，并且,即使同时使用口服降糖药物进行校正，该相关性依然存在[18]。但是根据一项在丹麦进行的大范围的调查却显示，使用胰岛素并不影响糖尿病患者的骨折发生率，而且能够减少髋骨骨折的风险[19]。

2.4 磺酰脲类药物 磺酰脲类药物通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。ADOPT实验显示，此类药物对骨组织和骨折风险没有影响[15]，但是格列本脲能够降低血浆中1型前胶原前肽(Procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)的浓度。日本的一项研究却显示，此类药物可显著降低绝经期妇女椎骨骨折的发生风险(OR=0.48，P=0.018)[20]。根据目前的临床资料，磺酰脲类药物对骨组织的作用还有分歧，但不会增加T2DM患者的骨折风险。

胰岛素及磺酰脲类药物均能增加血浆中的胰岛素水平，但它们的影响可能不同。具体的机制尚不清楚，但以下几项可能是其中的影响因素：①外源性胰岛素的吸收代谢与内源性胰岛素存在差异，因而对骨组织产生的作用也有差别；②使用胰岛素治疗的患者可能增加低血糖的风险，导致其跌倒的风险增加，从而引发骨折风险的增加；③磺酰脲类药物刺激内源性胰岛素的分泌，经门静脉直接促进肝脏合成并分泌胰岛素样生长因子(IGF)-1。有文献显示，IGF-1与绝经期T2DM患者椎骨骨折有关[19，21]。因此，磺酰脲类药物可能是通过增加IGF-1的分泌而发挥对骨组织的保护作用。

2.5 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 GLP-1类似物和DPP-4抑制剂分别于2005年和2006年上市，都是通过肠促胰岛素为基础的治疗来发挥降糖作用。一项荟萃分析表明，在28项有关GLP-1药物的临床试验中，有11 880例使用DPP-4抑制剂的患者和9 175例服用对照组药物的患者，试验中共出现了63例骨折。在排除相关影响因子外，该分析得出结论：DPP-4抑制剂可以减少骨折发生率，对骨组织有保护作用，发挥这一作用的不是其降糖作用所致，更可能是由于增加了GLP-1及胃肠道激素所致[22]。

2.6 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂 SGLT2抑制剂是最近开发的新型降糖药物，仅在美国和欧洲上市了两种药物Dapagliflozin和Canagliflozin，它们通过选择性地抑制SGLT2，能显著降低机体对葡萄糖的重吸收，通过增加尿糖的排出从而降低血糖水平。在一项由165名受试者参与的为期50周的随机对照试验显示，无论是男性患者还是绝经期女性患者，与使用安慰剂相比，SGLT2抑制剂组在P1NP、CTX和BMD方面都没有显著变化，说明对骨组织的代谢没有影响。但由于此类药物上市时间很短，对糖尿病患者骨组织的影响还有待进一步的大范围临床观察[23]。

3 结语

综上所述，目前抗糖尿病药物治疗对患者骨代谢有一定的影响。TZDs类药物可增加患者的骨折风险，尤其是女性患者风险更高，二甲双胍具有多种作用途径可以降低患者的骨折风险，胰岛素可增加骨折的风险，而磺酰脲类药物可能有一定的降低骨质疏松的作用，但作用存在分歧，肠促胰岛素类药物目前显示存在保护骨组织的作用，具有一定的潜能，而最新的SGLT2抑制剂对骨代谢没有影响。通过这些总结，可以提示临床医师在选择降糖药物时，也应关注其对患者骨组织的影响和安全性。

[1] Yamamoto M,Yamaguchi T,Yamauchi M,et al.Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):1013-1019.

[2] Lecka-Czernik B.Bone as a target of type 2 diabetes treatment[J].Curr Opin Investig Drugs,2009,10(10):1085-1090.

[3] Janghorbani M,Van Dam RM,Willett WC,et al.Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture[J].Am J Epidemiol,2007,166(5):495-505.

[4] Yamamoto M,Yamaguchi T,Yamauchi M,et al.Diabetic patients have an increased risk of vertebral fractures independent of BMD or diabetic complications[J].J Bone Miner Res,2009,24(4):702-709.

[5] Schwartz AV,Hillier TA,Sellmeyer DE,et al.Older women with diabetes have a higher risk of falls:a prospective study[J].Diabetes Care,2002,25(10):1749-54.

[6] Kahn SE,Zinman B,Lachin JM,et al.Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes:an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial(ADOPT)[J].Diabetes Care,2008,31(5):845-851.

[7] Higgins LS,Depaoli AM.Selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) modulation as a strategy for safer therapeutic PPARgamma activation[J].Am J Clin Nutr,2010,91(1):267-272.

[8] Glintborg D,Andersen M,Hagen C,et al.Association of pioglitazone treatment with decreased bone mineral density in obese promenopausal patients with polycystic ovary syndrome:a randomized,placebo-controlled trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(5):1696-1701.

[9] Donnandy J,Bhattacharya M,van Troostenburg de Bruyn AR,et al.Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type2 diabetes:an overview of data from PROactive[J].Drug Saf,2009,32(3):187-202.

[10]Glass CK,Saijo K.Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells[J].Nat Rev Immunol,2010,10(5):365-376.

[11]Lecka-Czernik B.Aleglitazar,a dual PPARalpha and PPARgamma agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus[J].IDrugs,2010,13(11):793-801.

[12]Cortizo AM,Sedlinsky C,McCarthy AD,et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture[J].Eur J Pharmacol,2006,536(1-2):38-46.

[13]Mai QG,Zhang ZM,Xu S,et al.Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats[J].J Cell Biochem,2011,112(10):2902-2909.

[14]Kanazawa I,Yamaguchi T,Yano S,et al.Metformin enhances the differentiation and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells via AMP kinase activation as well as eNOS and BMP-2 expression[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,375(3):414-419.

[15]Melton LJ,Leibson CL,Achenbach SJ,et al.Fracture risk in type 2 diabetes:update of a population-based study[J].J Bone Miner Res,2008,23(8):1334-1342.

[16]Schwartz AV,Sellmeyer DE,Ensrud KE,et al.Older women with diabetes have an increased risk of fracture:a prospective study[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(1):32-38.

[17]Kanazawa,Yamaguchi T,Yamamoto M,et al.Relationship between treatments with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus [J].Bone Miner Metab,2010,28(5):554-560.

[18]Monami M,Cresci B,Colombini A,et al.Bone fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients:a case-control study[J].Diabetes Care,2008,31(2):199-303.

[19]Vestergaard P,Rejnmark L,Mosekilde L.Osteoporosis and fractures associated with drugs[J].Ugeskr Laeger,2008,170(18):1550-1555.

[20]Zinman B,Haffner SM,Herman WH,et al.Effect of rosiglitazone,metformin,and glyburide on bone bio markers in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):134-142.

[21]Kahn SE,Haffner SM,Heise MA,et al.Glycemic durability of rosiglitazone,metformin,or glyburide monotherapy[J].N Engl J Med,2006,355(23):2427-2443.

[22]Monami M,Dicembrini I,Antenore A,et al.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Diabetes Care,2011,34(11):2474-2476.

[23]Ljunggren J,Bolinder L,Johansson,et al.Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(11):991-999.

Safety of antidiabetic therapies on bone

AN Hong-liang,CHENG Min,MA Zong-qiang,SHI You-zhong*

(Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China)

Objective Osteoporosis and diabetes share many features including genetic predispositions and molecular mechanisms.The linkage between the two chronic diseases,which stems from overlapping molecular controls involved in bone homeostasis and energy metabolism,creates a possibility that certain antidiabetic therapies may affect bone.Bone should be considered as a vital target for therapies that modulate energy metabolism.This review is summarizing available data on the skeletal effects of clinically approved antidiabetic therapies.

Fractures;Antidiabetic therapy;Osteoporosis;Diabetes mellitus

2013-06-22

上海梅山医院药剂科，南京 210039

上海梅山钢铁公司课题(mky13-008)

*通信作者