药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

■文 丛骆骆 等

北京市食品药品监督管理局

（接5月下）

2. 检查变更方面的管理和操作文件中规定的变更范围是否包括了影响产品质量的各个方面，如：厂方、设施、设备、仪器、物料、工艺、操作规程、质量标准、检验方法及计算机软件等。

具体可分为：

生产环境变更。

生产工艺、批记录、稳定性考察方案、质量标准、检验方法、 操作规程、清洁方法的变更。

物料、供应商、储存条件、有效期、复验期的变更。

空气净化系统、工艺用水系统、蒸汽、压缩空气系统等公用工程系统的变更。

生产、检测、控制用设备、计算机系统的变更及报废陈旧设备等情形。

3. 检查变更操作规程中规定的变更处理的程序是否至少包括申请、评估、审核、批准和实施五个环节；可参考以下内容进行检查：

3.1 变更申请内容可包括：变更理由、变更的性质、受影响的文件和产品、受影响的生产厂和客户、支持变更的增加文件、变更计划和实施方案、变更申请日期、变更申请人和变更申请批准人。

3.2 变更评估：宜由相关领域的专家和有经验的专业人员共同进行评估，可视企业具体的管理模式来确定，如研发人员、生产人员、质量人员、物料人员、工程设备人员、注册人员、上一级主管部门人员等的参加评估，确定采取哪些行动确保变更在技术上、法规上等方面的合理性，并确定变更级别。

3.3 变更审核：变更评估后确定的研究项目、新增或减少项目，均宜由企业相关部门（如前述）审核认可，如需增加或修改，则再次评估。

3.4 变更批准：变更必须得到质量部门的批准后方可实施。

3.5 变更执行：只有得到书面批准后，方可执行变更。建议企业建立起追踪体系保证变更按计划实施。

3.6 变更执行后，要进行效果评估，确认变更是否达到预期效果。

3.7 变更执行完毕，相关文件已被更新，行动已经完成，评估结果为有效，方可关闭变更。

4. 检查变更控制管理规程和操作规程中是否规定了质量部门专人负责变更控制管理，该人对生产、设备、物料、质量等方面的知识是否有一定了解，是否对变更控制过程熟练掌握。

第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

变更的评估是变更控制中的重要一环，科学的变更评估是变更分类的基础是企业采取相应变更控制措施的科学依据。

1. 查看企业变更管理规程，是否对变更进行了评估和分类。

2. 检查企业的变更台帐，并抽查几个具体变更，以确定变更是否可追溯，如是否制订变更编号规程，对变更进行统一编号。变更控制过程每一个环节是否均有记录，有签字。

3. 从企业的变更控制台帐中选择代表性的变更，查看是否进行了基于知识和风险的评估，是否确定了所需进行的验证、额外的检验和稳定性考察。如工艺参数的变更，考查是否根据产品的特性和工艺步骤对产品质量的影响程度来判断和评估。可参考本节第二百四十条中第3.1项所列技术要求进行考察。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第47条、第64条的相关要求。

1. 空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。应关联检查培养基模拟灌装试验情况和人员更衣、生产操作等无菌确认。

2. 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第41条的相关要求。

应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。

本条款强调了变更需经评估、由质量部门审核批准。变更控制的流程与第二百四十一条的相关要求一致。检查时，可参考该条款的检查指导内容。

此外，抽查具体变更的实施过程记录，查看记录内容是否完整。

第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

1. 查看企业的变更管理台账，是否发生了生产环境、生产处方、生产工艺、原辅料、内包装材料、储存条件和主要生产设备等方面的变更。

2. 抽取具体变更的实施过程记录，查看是否满足本条款的要求。

无菌药品

如无菌制剂生产企业发生上述变更，考查其是否参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》、《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》等的要求，并进行了变更后三批制品的质量检验、无菌保证水平、加速稳定性考察、长期稳定性考察以及其他必要的考察。

原料药

如原料药生产企业发生上述变更，考查其是否参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》等的要求，是否对变更后最初三批原料药进行充分的一致性评估，与变更前原料药的质量进行比较评估，如中间体的杂质概况、残留有机溶剂、原料药的纯度、形态、颗粒度、生物等效和稳定性等方面进行考察以及其他必要的考察。

生物制品

如生物制品生产企业发生上述变更，考查其是否参照《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》等的要求，是否对变更后最初三批制品生物学变化、各关键环节中间品、原液和成品进行分析、生物学检测及稳定性研究、安全性、有效性研究及必要的临床试验以及其他必要的考察。

中药制剂

如中药制剂生产企业发生上述变更，考查其是否参照《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》等的要求，是否对变更后最初三批制品的中间产品和成品进行特性、如物理、化学性质、或效力（如生物活性、生物利用度、生物等价性），以及必要的临床试验等考察。

第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。

抽查一个变更控制实例的文件档案，考查是否根据变更申请和评估阶段确定需要增加或修订的相关文件；检查相关文件是否进行了修订，该变更是否在文件修订后开始实施。

第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。

从变更台帐（或清单）中抽查变更实例，或从对其他方面检查中追踪到的情况中，检查质量管理部门是否保存了所有的变更文件和记录，并进行了归档。

第五节 偏差处理

第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

考查企业生产、质量、工程和物料管理等部门、岗位和操作人员。

1. 是否均有明确的管理文件、技术标准、操作文件。

2. 是否均具备相应的设施设备。

3. 是否均有机会受到本岗位知识培训，确保所有人员严格、正确执行预订的管理文件、技术标准、操作文件。

以上是预防偏差发生的前提。如果企业尚未具备相应条件，如无程序、无标准，或有程序、无标准，可能导致药品质量失控，偏差处理体系无法有效运行。

第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。