门静脉高压性食管静脉曲张破裂出血危险因素预测的研究进展

王 涛，丁明权

肝硬化是一种常见的由不同病因引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，它是严重和不可逆的肝脏疾病。随着肝硬化的发展，门脉高压（即门静脉高压）逐渐形成，而食管静脉曲张（esophageal varical，EV）是肝硬化门脉高压的主要表现，门脉高压所致的食管静脉曲张破裂出血 （esophageal varical bleeding，EVB）是肝硬化失代偿期患者最常见的致死性并发症之一。一般认为出血的诱因与机械物理性损伤、化学性刺激、腹内压增高等因素有关。据统计，40%～70%的肝硬化患者会出现食管静脉曲张，其中1／3将发生出血。首次出血病死率为20%～40%，再出血率为50%～80%，再出血病死率为30%～70%［1］。因此，对肝硬化食管静脉曲张的患者来说，能否有效预测肝硬化患者出血的发生对患者病情的控制及治疗有十分重要的意义。本文从影像学检查、实验室检查及体格检查等的指征预测及季节因素等其他方面结合笔者所在科近年来肝硬化EVB患者的出血危险因素对其预测作一综述。

1 影像学检查

1．1 超声检查 肝硬化门脉高压的侧支循环的建立和开放，主要表现在食管静脉曲张，门脉高压是食管静脉曲张形成的基础，是导致出血的决定性因素。肝硬化门脉高压时，患者门静脉管径增宽，血流速度减慢，血流量增加［2］，而门静脉内径可反映门静脉压力，当门静脉压力＞12 mmHg时，曲张静脉压力达到管壁的弹性限度，最终导致静脉曲张破裂出血［3］，故监测门静脉压力对预测出血的危险性有重要意义。目前认为内镜下穿刺测压和肝静脉压力梯度（HVPG）测定对预测食管静脉曲张破裂出血价值最高，但因为检查方法的有创性，患者不易接受，而超声检查是一种简便、精确而无创的技术手段，能够在生理状态下很好的观察血管结构，准确的评价血管的血流动力学变化。目前多通过应用B超诊断技术测定肝硬化患者的门静脉、脾静脉内径来间接反映门静脉压力，以评估食管静脉曲张破裂出血的危险性。

有学者认为，门静脉内径＞1．3 cm，脾静脉内径＞0．9 cm提示门脉高压；门静脉内径＞1．4 cm，脾静脉内径＞1．0 cm 有食管静脉曲张的可能［4］。亦有学者认为肝硬化患者门静脉内径≥1．5 cm，脾静脉内径≥1．0 cm可作为预测食管静脉曲张破裂出血的参考指标［5］，这对于是否采用措施预防出血有重要的临床指导意义。

目前有些学者正在研究如何通过超声检查来诊断EV。Liu等［6］选取383例肝功能Child A级患者同时进行超声检查，通过运用以下公式计算脾门内径：脾门内径（SPI）＝脾指数（脾长径×脾厚度）／门静脉平均血流速度（PVV）。当SPI临界点为3．0时，其预测EVB的特异性达92%，敏感性达93%，因此，SPI被认为是诊断EV的一个简单、实用、有效的参数。

国内王天才等［7］通过对门脉系统血流动力学的测定发现，门静脉流速的显著减慢反映了门静脉阻力的增加，门静脉系统血流受阻导致门静脉及其属支血管内静力压升高致门脉高压，而门静脉压力的升高导致出血风险的增加。门静脉血流速度的减慢同时加大了门静脉血栓的形成，而门静脉血栓的形成进一步导致了门静脉压力的升高，出血风险的增加。

1．2 CT检查 门静脉高压时，门、体静脉系统之间侧支血管开放，以缓解门静脉压力，曲张静脉CT平扫时发现结节状或条状软组织影，轮廓光滑清晰，行静脉早期增强扫描后，表现为结节状、环状、梳齿状、条状、簇集状强化血管影。因门静脉高压时，患者的胃冠状静脉（GCV）解剖结构发生了明显的变化，故可通过CT测量胃冠状静脉直径来预测上消化道出血。Laforture等［8］报道轻、中、重度门静脉高压患者的GCV内径均增宽，内径大小与出血率成正比，有预测价值。而韩蕴新等［10］报道GCV内径＞6 mm，逆肝血流者为即将出血的高危食管静脉曲张。王天才等［9］认为GCV内径＞5 mm可预测出血。而Wachsberg等报道仅26%有出血史患者GCV的内径＞6 mm，认为其大小对预测出血无意义。

另有些学者认为，通过胃底－脾门区域静脉血管界面数量、总面积来预测EVB。Miller［10］认为门静脉高压患者上消化道出血者食管静脉曲张的截面总面积较未出血者明显增加，并可根据其大小来预测出血时间，其越大，出血的风险性越高。梁晓春等［11］通过研究分析发现当血管数量临界值为4支，敏感性为 0．65，特异性为 0．73，选定胃底－脾门区域血管截面总面积临界值为 1．50 cm2，敏感性为 0．77，特异性为0．93，而当血管截面总面积临界值选为1．10 cm2时，敏感性上升为0．90，特异性为0．70。故其认为胃底－脾门区域静脉血管截面总面积可以作为预测门静脉高压性上消化道出血的一个最稳定、高效率的指标。

1．3 内镜检查 近年来，内镜检查的普及，可清晰的观察到消化道管腔的各个组织结构。由于门静脉高压的发生，侧支循环的形成，上消化道管腔内可出现食管、胃底静脉曲张，门脉高压性胃病等异常表现。

由于正常食管下段的静脉丛分为4层，即上皮内血管丛、表浅静脉丛、深部固有静脉丛及外膜静脉丛，食管静脉曲张的形成反映了较为严重的侧支循环代偿，一定程度上可以反映门静脉压力，而食管静脉丛的红色征实质上是与黏膜下曲张静脉相通的上皮内和上皮下曲张小静脉丛，因而红色征阳性的患者说明门静脉压力增高明显，侧支循环代偿也比较严重，其出血的危险性显然要高。而在单成祥等［12］的研究中发现红色征、重度食管静脉曲张是食管静脉曲张破裂出血的危险因素，而轻度食管静脉曲张是食管静脉曲张破裂出血的保护性因素。而通过胃镜检查食管胃底静脉曲张直径（D）＞5 mm，红色征（RC）阳性患者，出血的可能性明显增高，被认为是预测食管胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）的金指标［13］。

目前随着超声内镜的应用，Zhu等［14］应用超声内镜检测患者曲张静脉的内径，并通过测量血管壁厚度来间接反映血管张力，并用无创方法检测患者的静脉内压，结果显示曲张静脉内压与其厚度之间有明显的相关性。理论上来说，随着静脉内压的增高，出血的风险性增大，但目前超声内镜用于EV首次破裂出血危险度的预测有一定的局限性，尚不能作为预测出血的绝对依据。

2 实验室指标

2．1 肝功能分级 目前Child－Pugh分级是国际上通用的评价肝病严重程度的重要指标，包括白蛋白、胆红素、PT、腹水和肝性脑病5项指标。研究认为，肝硬化Child－Pugh分级与消化道出 血发生率有 一定 关 系［15，16］。杨德华等［17］研究认为，Child－Pugh C级患者食管静脉曲张破裂出血发生率为50%，明显高于A级和B级。单成祥等［12］的研究中发现肝功能评分Child－Pugh C级患者食管静脉曲张破裂出血发生率明显高于其他肝功能分级患者，并认为低蛋白血症、PT活动度降低会增加患者曲张静脉破裂出血的发生率，而发生腹水、高胆红素血症、肝性脑病并不是出血的危险因素。

2．2 凝血指标 肝脏是凝血因子合成的重要场所，是合成和灭活纤维蛋白溶解物与抗纤溶物质的场所，在凝血与抗凝血系统的动态平衡中起调节作用。目前已知的凝血因子中除Ⅲ、Ⅳ外均在肝脏合成，肝硬化时由于肝细胞已大量的损伤和坏死，其蛋白合成降低，凝血因子合成减少，清除组织凝血活酶和被激活的纤溶因子的能力下降，导致患者体液处于低凝状态，随着凝血酶原时间（PT）的延长，凝血酶原活动度（PTA）逐渐降低，发生出血的概率越来越高。PT、PTA反映外源性凝血因子总的凝血状况，这提示凝血机制障碍，尤其是外源性凝血机制障碍容易引发曲张静脉破裂出血［12］。在张雪松等［18］的研究中，显示PT的延长与肝硬化的病程和出血相关，肝硬化患者的PT越长，肝硬化程度和出血倾向越明显。

2．3 腹水白蛋白梯度（SAAG） 近年来，对血清腹水白蛋白梯度（SAAG）的研究较多，SAAG是人血白蛋白与同日测得的腹水白蛋白之间的差值。根据Starling［19］理论，门脉高压所形成的血管内外的静水压差需要靠胶体渗透压差来平衡，而白蛋白是形成体液胶体渗透压的最主要成分，所以血管内外的白蛋白梯度可以反映静水压差（即门静脉压力），国内一些研究显示，随着SAAG增高，食管静脉曲张和出血的发生率越高，说明SAAG对预测肝硬化门脉高压性食管静脉曲张出血具有重要的临床价 值［20，21］。国 内韩琳等［22］研究发现 SAAG与门脉压力密切相关且对预测门脉高压性食管静脉出血有重要临床价值。

2．4 血小板检查 血小板是具有酶和生理活性的细胞，主要来自骨髓成熟的巨核细胞，通过黏附、聚集和释放凝血因子等功能发挥重要止血功能，故血小板减少者多有出血倾向。肝硬化时由于骨髓造血障碍、脾功能亢进、血小板生成素水平下降导致血小板数量及质量的下降。李秀芹等［23］研究发现部分肝硬化患者由于血小板破坏或消耗增多，经常有出血症状，并发上消化道出血。Zaman等［24］报道血小板计数降低是有无重度静脉曲张的独立预测因子，认为血小板计数＜88×109／L，合并粗大食管静脉曲张的危险度为 28%。Sen 等［25］针对病因为慢性丙型病毒性肝炎和酒精中毒的肝硬化患者进行研究，结果显示前者血小板计数（PC）≤90×109／L，预测 EV的敏感度为 92%，特异度为 62%，而后者 PC≤120×109／L，预测EV的敏感度为74%，特异度为55%。目前国内有些学者通过探讨血小板计数／门静脉宽度与食管静脉曲张的关系发现，肝硬化患者并食管胃底静脉曲张破裂出血组的血小板计数 ／门静脉宽度低于肝硬化非出血组［26］。王悧琼等［27］报道，通过对天冬氨酸氨基转移酶／血小板比值指数（APRI）的研究发现，随着静脉曲张程度的加重，APRI数值也在不断增大，表明该模型对预测食管静脉曲张破裂出血具有重要的临床价值。

3 体格检查

3．1 蜘蛛痣 肝硬化患者，由于肝功能减退、门静脉高压的形成，引起白蛋白合成及雌激素灭活减少，导致一些特征性的体征出现，如肝掌、蜘蛛痣及腹水的形成。有报道，蜘蛛痣阳性在年龄＜60岁及肝功能较好者（Child－PughA、B级）中对预示出血的价值较大，蜘蛛痣数＞20枚者出血机会为50%，有多枚非典型蜘蛛痣者出血机会为63%，有大蜘蛛痣者出血机会为80%［28］。但目前对蜘蛛痣的预测出血价值仍需进一步研究。

3．2 腹水 患者腹水的形成为肝硬化失代偿期最突出的临床表现，形成腹水即被认为肝功能较差，而肝功能较差的患者并发食管静脉曲张出血的可能性较大，大多研究者认为有腹水的肝硬化患者发生食管静脉曲张破裂出血的可能性增大。同时肝硬化患者肠黏膜屏障功能被破坏，通透性增高，肠内毒素或细菌穿透肠壁，进入门静脉系统或体循环，形成内毒素血症和菌血症，导致肝细胞肿胀，肝内血管间隙缩小，肝窦内微血栓形成及肝窦内皮去窗化，使肝内血管阻力增加，导致门静脉压力升高，导致曲张静脉破裂出血［29］。但龚兴立［30］认为腹水发生后，由于大量蛋白渗漏到腹腔，使血液中的胶体成分减少，可以减少有效循环血容量，降低门脉压力，从而减少食管静脉曲张破裂出血的发生。其次在腹水引流的医疗活动中，国内李富军等［31］通过研究，认为大量快速放腹水后，患者术后收缩压较术前无明显变化，舒张压和平均动脉压较术前明显下降。同期国外有学者发现大量放腹水后外周血管阻力降低［32，33］。在心输出量不变的前提下，外周阻力的突然降低，导致末端血管快速充盈，有可能导致食管曲张静脉随血管压力的突然增加导致破裂出血。另外在大量放腹水的过程中，有人认为每放1 L腹水应输注8～10 g白蛋白，但对由此引起的血容量明显增加，继而加重门脉压力，从而导致出血的可能性增加易应引起注意。

4 季节因素

人体体温随着环境变化。在体温调节中枢的控制下，机体通过交感神经系统控制皮肤血管口径，增减皮肤血流量以改变温度是皮肤调节方式之一。在炎热的环境中，交感神经紧张度降低，皮肤小动脉舒张，皮肤血流增加，相反在寒冷环境下，皮肤血流减少。国内毕景春等［34］研究中发现，肝硬化合并上消化道出血与季节有关，在寒冷季节，由于交感神经紧张度增强，皮肤血管收缩，机体体表血流量减少，深层血流量增加，使内脏血管压力不同程度增加，导致门静脉压力的突然增加而发生食管静脉曲张破裂出血，此外，在低温及气候变化多的冬春秋季感冒多发，打喷嚏或咳嗽易使腹内压突然升高，造成门静脉压力大幅度上升可引起出血［35］。沈秀红等［36］研究发现，四季出血的发生率比较，冬季最高，春季、秋季次之，夏季最低。张翠艺等［37］报道肝硬化上消化道出血事件的发生与季节变化有一定关系，主要发生在冬、春季。

5 其他因素

男性肝硬化患者上消化道出血明显高于女性，考虑与男性工作压力大、强度较大等因素有关。肝硬化的病程也和上消化道出血密切相关。研究发现，白细胞减少、贫血也是食管静脉曲张破裂出血的危险因素［12］。而饮食因素与肝硬化出血亦息息相关，段文斌等［38］发现食管静脉曲张越重，门静脉压力越高，与通过的食物接触面积就越大，易受到粗糙食物、刺激性食物的直接损伤，引起静脉曲张破裂出血。

肝硬化食管静脉曲张破裂出血是临床常见的急重症，病死率高，需及时、准确的评估病情。临床上主张对所有肝硬化患者都定期进行有无食管静脉曲张的评估，以确定适当的治疗方法。如何在出血前进行较为准确的预测，能否建立出血风险评估公式，是提高治疗效果的有效方法。临床上可对肝硬化病程较长，门、脾静脉内径较宽，脾门内径（SPI）＞3．0，胃冠状静脉直径＞5 mm，肝功能Child－Pugh C级，食管胃底静脉曲张直径（D）＞5 mm，红色征（RC）阳性及贫血、白细胞和血小板减少，凝血异常的等有多种食管静脉曲张破裂出血高危因素的患者提供指导，常规口服β受体阻滞剂、奥曲肽等治疗，必要时可给予预防性食管静脉曲张套扎术、硬化剂硬化、组织胶注射等治疗预防出血。

［1］曾民德．食管胃静脉曲张出血的预测及其治疗对策［J］．中华肝脏病杂志，1998，6（1）：65－66．

［2］谭友文，於学军，殷玉梅．肝硬化门静脉高压门脉血流动力学检测及其临床意义［J］．中华超声影像学杂志，20101，10（3）：151－152．

［3］唐 羿，潘凤莲，刘 星．肝硬化门静脉高压上消化道出血手术治疗的体会［J］．局解手术学杂志，2011，20（1）：112．

［4］吴诗品，黄自在．B型超声显像预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血［J］．中国超声医学杂志，1998，14（7）：29．

［5］伊文杰．内镜下食管静脉曲张出血硬化治疗术患者的护理干预［J］．中国当代医药，2012，19（34）：115－116．

［6］ Liu C H，Hsu S J，Liang C C，et al．Esophageal varices：noninvasive diagnosis with duplex Doppler US in patients with compensated cirrhosis［J］．Radiology，2008，248（1）：132－139．

［7］王天才，乐桂荣，梁扩寰．彩色多普勒超声显像预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血的价值［J］．临床肝胆病杂志，2002，18（2）：120－121．

［8］ Laforture M，Marlean D，Breton G，et al．Portal venous system measurements in portal hypertension ［J］．Radiology，1984，151（1）：27．

［9］王天才．彩色多普勒超声显像预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血的价值［J］．中华肝病杂志，2000，8（2）：120．

［10］ Miller L．Risk of esophageal variceal bleeding based on endoscopic ultrasound evaluation of the sum of esophageal variceal cross－sectional surface area［J］．Am J Gastroenterol，2003，98（5）：454．

［11］梁晓春，王 维．CT预测肝硬化门静脉高压并发上消化道出血风险的 ROC 分析［J］．临床放射学杂志，2006，25（5）：434－438．

［12］单成祥，杨 宁．肝硬化食管静脉曲张破裂出血危险因素的Meta 分析［J］．第二军医大学学报，2007，28（8）：888－893．

［13］梁扩寰，李绍白．肝脏病学［M］．第2版．北京：人民卫生出版社，2003．928．

［14］ Zhu S，Liu X，Huang F，et al．Calculation of escophageal variceal wall tension by ultrasonic microprobe and noninvasive pressure measurements［J］．Rom J Gastroenterol，2002，11（1）：9－11．

［15］ Merkel C，Zoli M，Siringo S，et al．Prognostic indicators of risk for first variceal bleeding in cirrhosis：a multicenter study in 711 patients to validate and improve the North Italian Endoscopic Club（NIEC）index［J］．Am J Gastroenterol，2000，95（24）：2915－2920．

［16］ Zaman A，Becker T，Lapidus J，et al．Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage［J］．Arch Itern Med，2001，161（24）：2564－2570．

［17］杨德华．肝功能临床分级与肝硬化合并上消化道出血的关系［J］．中西医结合肝病杂志，1999，9（1）：39－40．

［18］张雪松，张晓燕．肝硬化患者凝血酶原时间和血小板参数检测分析［J］．检验医学与临床，2011，8（20）：2518－2519．

［19］ SchiffL Schiff E．Disease of the liver［M］．Philadelphia：JBL ippincott，1993．28．

［20］杨小红．血清白蛋白梯度与食管静脉曲张破裂出血的关系［J］．北京医学，2008，30（4）：399－401．

［21］杨效莹，赵红燕，尹基颖．SAAG在门脉高压性食管静脉曲张破裂出血预测中的价值［J］．中华临床医学研究杂志，2008，14（9）：1090．

［22］韩 琳，许秋泳．血清－白蛋白梯度与食管静脉曲张破裂出血的关系［J］．中国实用医药，2010，5（26）：48－50．

［23］李秀芹，黄修振．肝硬化患者血常规的改变及临床意义［J］．中国伤残医学，2011，19（5）：65．

［24］ Zaman A，Hapke R，Flora K，et al．Factors predicting the presence of esophageal or gastic varices in patients with advanced liver disease［J］．Am J Gastroenteol，1999，94（28）：3292－3296．

［25］ Sen S，Griffiths WJ．Non－invasive prediction of oesophageal varices in cirrhosis［J］．World J Gastroenterol，2008，14（15）：2454－2455．

［26］王 军，马含夕．D血小板计数／门静脉宽度比在预测肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血中的价值［J］．实用临床医药杂志，2011，15（21）：62－63．

［27］王俐琼，张 伟．APRI与肝硬化食管静脉曲张相关性研究［J］．Chinese Hepatology，2010，15（5）：323－325．

［28］肖绍树．食管静脉曲张破裂出血危险的预测［J］．新医学，1966，24（4）：222－223．

［29］ Wong F，Bernardi M，Balk R，et al．International Ascites Clu．Sepsis in cirrhosis： report on the 7th meeting of the International Ascites Club．Gut，2005，54（7）：718－725．

［30］龚兴立．肝硬化腹水患者食管静脉曲张破裂出血的关系分析［J］．现代医药卫生，2010，26（10）：1530－1531．

［31］李富军．大量慢速放腹水对肝硬化患者肾脏血流量的影响［J］．中国实用内科杂志，2007，27（8）：605－606．

［32］ Pozzi M，Grassi G，Pecci V，et al．Early effects of total paracentesis and album in infusion on muscle sympathetic nerve activity in cirrhotic patients with tense ascites［J］．J Hepatol，1999，30（1）：95－100．

［33］ Gentile S，Angelico M，Bologna E，et al．Clinical，biochemical，and hormonal changes after a single，large－volume paracentesis in cirrhosis with ascites［J］．Am J Gastroenterol，1989，84（3）：179－284．

［34］毕景春．605例上消化道出血发病与季节时间关系的初步探讨［J］．辽宁医学杂志，1999，13（6）：333．

［35］尤黎明．内科护理学［M］．北京：人民卫生出版社，2006．207－238．

［36］沈秀红，吴丽香．门脉高压患者上消化道出血的季节分布与防护［J］．宜春学院学报，2010，32（8）：64．

［37］张翠艺，孙保国．肝硬化上消化道出血与季节变化的时间序列分析［J］．河北中医，2011，33（5）：662－670．

［38］段文斌，闫永平．肝硬化并发上消化道出血的危险因素分析［J］．中国急救医学，2005，25（5）：320－321．