酚类环境雌激素对水生生物毒性效应的研究进展

岳宗豪，赵欢，周一兵

大连海洋大学 辽宁省海洋生物资源恢复与生境修复重点实验室，大连 116023

酚类环境雌激素对水生生物毒性效应的研究进展

岳宗豪，赵欢，周一兵*

大连海洋大学 辽宁省海洋生物资源恢复与生境修复重点实验室，大连 116023

已有研究发现多种酚类化合物可以干扰水生生物正常内分泌代谢，对生物生殖系统、神经系统、免疫系统等产生毒性效应，进而通过食物链的生物放大作用对人体产生危害。酚类化合物对生物体的内分泌干扰效应已经成为了近年来的研究热点。结合近年来国内外毒理学研究进展，在详细概述酚类化合物对水生生物的毒性效应及作用机制的基础上，并对目前研究中存在的问题以及未来的研究方向进行了探讨和展望。

酚类化合物；水生生物；毒性效应；作用机理

近年来发现多种外源化合物能够模拟自然激素的作用，干扰生物体正常的内分泌活动，至今已确定具有内分泌干扰性质的化合物多达几十种，其中壬基酚(nonyl phenol, NP)、辛基酚(octyl phenol, OP)、双酚A(bisphenol A, BPA)和2,4-二氯苯酚(2,4-dichlorophenol, 2,4-DCP)等因具有相似的结构特征和类雌激素活性被归为一类，称为酚类环境雌激素(phenolic environmental estrogens)[1]。

酚类环境雌激素被广泛应用在造纸、颜料合成、石油加工、塑料制造等行业，此外在日常生活中酚类环境雌激素也无处不在。以双酚A(BPA)为例，作为制造聚碳酸脂和树脂类的主要原料，BPA在许多食品和饮料的包装、婴儿奶瓶、牙科密封剂、收据甚至医疗器械中都存在[2-3]。近年来，国内外诸多学者陆续开展了水环境中酚类环境雌激素污染的研究。Rocha等[4]对内分泌干扰物在葡萄牙福尔摩沙泻湖水体中的分布进行了研究，发现NP的最高浓度为547 ng·L-1；Wu等[5]分析了黄浦江及其支流(苏州河和蕰藻浜)水体中4-叔辛基酚(4-tert-OP)、4-壬基酚(4-NP)和BPA的浓度，发现这3条河流4-tert-OP、4-NP和BPA的平均浓度分别为10.59、120.96、和22.93 ng·L-1；李正炎等[6]对冬季青岛胶州湾及其临近河流水体中OP、2,4-DCP和BPA浓度进行监测，发现胶州湾周围河流中上述污染物浓度远远高于湾内，上述3种污染物的浓度最高可分别达到16.1 ng·L-1(1.2～16.1 ng·L-1)、9.5 ng·L-1(2.7～9.5 ng·L-1)和161.5 ng·L-1(3.8～161.5 ng·L-1)。褚春莹等[7]调查了2009年胶州湾河流入海口壬基酚污染状况，结果显示入胶州湾各河流水体中壬基酚浓度在枯水期和丰水期分别为0.11～3.17 μg·L-1和0.09～10.8 μg·L-1。据董军等[8]调查发现，珠江口地区鱼塘、横门水道、入海口表层水中BPA均值分别为1.19、1.41和2.06 μg·L-1。

尽管水体中酚类环境雌激素的浓度仅在痕量范围(ng·L-1或μg·L-1)，但是酚类环境雌激素多为亲脂性，极易通过呼吸和摄食等途径进入生物体内富集。Gatidou等[9]研究发现经300 ng·L-14-n-壬基酚(4-n-NP)和BPA暴露28 d后，贻贝(Mytilus galloprovincialis)体内4-n-NP和BPA浓度分别为596和1 159 ng·g-1，动力生物富集系数值分别为1.7和4.5 L·g-1。Takahashi等[10]研究发现底栖动物对4-NP和BPA的生物富集系数值分别为在63～990和8～170之间。酚类环境雌激素在水生生物体内富集，进而导致机体生殖、发育、分泌、免疫等功能发生改变，通过食物链进一步危害人体健康，因此探索酚类环境雌激素对水生生物的毒性效应及作用机理已成为近年来毒理学研究的热点之一。

1 酚类环境雌激素的生物毒性效应

1.1 对繁殖与发育的影响

酚类环境雌激素能够通过干扰机体内分泌功能，进而影响机体生殖系统，导致生物繁殖出现异常。Molina等[11]研究发现雌性斑马鱼(Danio rerio)暴露于100和1 000 μg·L-1BPA 14 d后，卵巢内卵泡细胞质显著液泡化，闭锁卵泡的百分比显著增加。据Sayed等[12]报道，非洲鲇(Clarias gariepinus)暴露于不同浓度4-NP条件下，其性腺成熟指数(GSI)明显降低，生殖细胞退化，并且存在浓度依赖性。0.08 mg·L-14-NP暴露下雄性非洲鲇生殖细胞退化，生精小管畸形，小叶间隙增加；雌性非洲鲇滤泡细胞细胞质收缩，卵母细胞形状变得不规则，滤泡层出现间断[12]。0.1 mg·L-14-NP暴露下雄性非洲鲇还表现出精子凋亡，生精小管变空，精母细胞萎缩，而雌性非洲鲇则表现出质核凝结，卵黄颗粒分解，滤泡层破裂[12]。Jespersen等[13]发现100 μg·L-14-tert-OP会引起绵鳚(Zoarces viviparus)胚胎出现雄性性腺雌性化。Jemec等[14]的研究表明1.73 mg·L-1BPA暴露会显著降低水蚤(Daphnia magna)的生殖率，13.8 mg·L-1BPA则能够延迟水蚤的生长发育，导致死亡率显著增加。

水生生物幼体发育阶段是对环境变化较为敏感的阶段，因此酚类环境雌激素对幼体发育的影响也倍受关注。Lam等[15]发现1 500和4 500 μg·L-1BPA能够引起斑马鱼(Danio rerio)幼体死亡率显著升高，体内器官发育异常，触觉迟钝。据Matsushima等[16]报道，3 μmol·L-1BPA能够降低玻璃海鞘(Ciona intestinalis)幼体孵化率，并且存在浓度依赖性。Cakal等[17]研究了不同浓度NP(0.937～18.74 μg·L-1)和OP(5～160 μg·L-1)对海胆(Arbacia lixula)的胚胎毒性，发现18.74 μg·L-1NP和160 μg·L-1OP暴露会导致有丝分裂受到抑制，早期胚胎生长延迟。金小伟等[18]报道了五氯酚(pentachlorophenol, PCP)、2,4,6-三氯酚(2,4,6-trichlorophenol, 2,4,6-TCP)和2,4-二氯酚(2,4-dichlorophenol, 2,4-DCP)氯酚化合物对青鱼(Mylopharyngodon piceus)幼鱼的毒性，发现不同氯酚化合物暴露下幼鱼生长出现了显著性的差异，随暴露浓度的升高其生长率显著下降。蒋琳等[19]研究发现25 μg·L-1～5 mg·L-1PCP暴露对斑马鱼(Danio rerio)胚胎发育具有较强的毒性效应，可导致胚胎孵化率显著下降，死亡率、畸形率显著上升。郑新梅等[20]报道了对硝基酚对斑马鱼(Brachydanio rerio)胚胎的毒性，发现8和16 mg·L-1的对硝基酚暴露下，斑马鱼胚胎表现为发育缓慢，且在12 ～24 h内卵凝结或停止发育。

1.2 对神经系统的影响

Saili等[21]利用T型装置研究了BPA暴露下斑马鱼(Danio rerio)的学习能力，发现BPA暴露能够使斑马鱼学会选择正确的T形路线以避免电击的尝试次数显著增加，在雄性个体中这种现象更为明显。这一研究表明酚类环境雌激素也可与机体内分泌腺体相互作用，进而影响水生生物的神经系统，相关研究在其他鱼类中亦已初步开展。Qin等[22]的研究表明，经15 μg·L-1BPA暴露35 d后，稀有鮈鲫(Gobiocypris rarus)脑中促性腺激素释放激素(GnRH)和促性腺激素释放激素受体(GnRHR1)基因表达显著。Vosgesa等[23]研究发现不同浓度NP暴露都可以导致斑马鱼(Danio rerio)幼体放射状神经胶质细胞中大脑芳香化酶(AroB)表达上调，并且存在浓度依赖性，其中0.5 μmol·L-1NP暴露还能够显著增加GnRH免疫反应(GnRH-ir)神经元的数量。Wang等[24]发现15 μmol·L-1BPA暴露能显著抑制斑马鱼(Danio rerio)胚胎初级和次级运动神经元轴突的生长。在与鱼类神经系统发展水平较近的两栖类中，国内外学者也开展了相关研究。黄敏毅等[25]应用电生理的方法研究不同浓度NP对黑斑蛙(Rana nigromaculata)神经活动的影响，发现在暴露7 d时，黑斑蛙坐骨神经传导速度逐渐下降，动作电位幅度降低，相对和绝对不应期延长，且与NP浓度呈明显的剂量-效应关系。Pandey等[26]发现1～100 μmol·L-1BPA能够减少虎纹蛙(Rana tigrina)坐骨神经复合动作电位的幅度和复极化时间，并且存在浓度依赖性。

1.3 对免疫系统的影响

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，当机体受到外源性物质的侵袭时，免疫系统也会发生相应改变。胡双庆等[27]的研究表明0.054～5.4 mg·L-1的BPA暴露能够明显诱导鲫鱼(Carassius auratus)淋巴细胞增殖，0.005～50 mg·L-1BPA能明显促进巨噬细胞增殖，而500～1 000 mg·L-1BPA则抑制巨噬细胞增殖。Shelley等[28]的研究表明了18 μg·L-1NP能引起虹鳟(Oncorhynchus mykiss)幼体外周血淋巴细胞减少。赵莉[29]对中华绒螯蟹(Eriocheir sinensis)的研究也证明了NP具有免疫毒性，其研究结果表 明经10、100和300 mg·kg-1NP暴露10 d后，中华绒鳌蟹总血淋巴细胞密度(THC)分别下降16.0%、21.7%和26.6%，而500 mg·kg-1NP组和1 000 mg·kg-1NP组则分别降至对照组的50.0%和42.0%。对酚类环境雌激素免疫毒性效应的研究目前已深入到分子水平，张静[30]利用基因芯片技术检测了NP暴露后斑马鱼(Danio rerio)差异表达基因，结果表明20 μg·L-1NP诱导引起26个免疫相关基因出现表达差异，100 μg·L-1NP诱导引起21个免疫相关基因出现表达差异，2个诱导组与对照组相比，有9个免疫相关基因均差异表达。Xu等[31]研究了不同浓度BPA和NP单独及混合作用对斑马鱼(Danio rerio)胚胎免疫反应的影响，结果表明BPA和NP单独及混合暴露能够显著上调免疫反应相关基因干扰素γ、白介素-1β、白介素10、肿瘤坏死因子α、粘病毒抵抗蛋白、CC-趋化因子和CXCL-clc趋化因子mRNA的表达。

1.4 对机体的氧化损伤

酚类环境雌激素暴露会引起机体活性氧等自由基的增加，导致机体超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化防御酶活性发生变化。张海丽等[32]发现0.4 mg·L-1NP可以显著抑制菲律宾蛤仔(Ruditapes philippinarum)SOD和CAT活性，抑制率分别为56.6%和59.0%，菲律宾蛤仔抗氧化酶活性变化对酚类污染物的响应呈现出较好的规律性。Wu等[33]研究了斑马鱼(Danio rerio)胚胎受精阶段不同浓度BPA和NP暴露对其抗氧化酶活性的影响，结果显示在受精后4～168 h阶段，不同浓度组胚胎的CAT和SOD活性均受到显著抑制，GPx活性在100 μg·L-1、1 000 μg·L-1BPA浓度组和1 μg·L-1、10 μg·L-1、100 μg·L-1NP浓度组均呈现显著抑制。王辅明等[34]报道了经不同浓度PCP暴露不同时间后稀有鮈鲫(Gobiocypris rarus)SOD活性的变化，结果表明相同暴露时间下，SOD活性随暴露浓度的升高表现出先抑制后激活趋势。宋志慧等[35]发现5.01～80.16 μg·L-1PCP暴露能够显著上调斑马鱼(Brachydanio rerio)SOD活性。Kim等[36]的研究表明4-NP能够影响日本虎斑猛水蚤(Tigriopus japonicus)Cu/Zn-SOD(TJ-Cu/Zn-SOD)和Mn-SOD(TJ-Mn-SOD)mRNA的表达，并且不同浓度4-NP对TJ-SODs的影响是不同的。1 μg·L-14-NP上调TJ-SODs mRNA的表达，而5、10和20 μg·L-14-NP则抑制TJ-SODs mRNA的表达。据Nair等[37]报道，100 μg·L-1NP暴露24 h可使摇蚊(Chironomus riparius)CAT基因的表达量显著升高。鉴于抗氧化防御酶对酚类化合物的敏感性，目前包括SOD、CAT在内的多种抗氧化酶已作为生物标志物联合指示水体中的酚类化合物污染。

2 酚类环境雌激素对生物体毒性效应的作用机理

酚类环境雌激素种类繁多，结构各异，但其对生物体的毒性效应机制具有高度相似性。随着近年毒理学的逐步深入，酚类环境雌激素对生物毒性效应的作用机理已取得一定进展。

2.1 影响激素调节酶活性

酚类环境雌激素可以直接影响机体类固醇生成酶、芳香化酶、硫酸酯酶和磺基转移酶等激素调节酶活性，来干扰机体激素合成与代谢，引起毒性效应。Kishida等[38]发现0.01 μmol·L-1己烯雌酚(DES)能够上调斑马鱼(Danio rerio)胚胎大脑P450芳香化酶(P450aromB)，随着浓度的增加，上调倍数逐渐变小，存在一定的剂量-效应关系。Kortner等[39]研究表明10 μmol·L-1NP暴露3 d可以抑制鲑鱼(Salmo salar)卵巢内类固醇生成酶(激素合成急性调节蛋白(StAR)，P450侧链切除酶(P450scc)，3β-羟甾脱氢酶(3β-HSD)和细胞色素P450 17(CYP17)羟化酶)基因的表达。Nair等[40]研究发现10和50 μg·L-1NP暴露24 h和48 h能够引起第4龄摇蚊幼虫(Chironomus riparius)STAR-相关脂质转移蛋白基因(CrSTART1)显著上调，100 μg·L-1NP暴露12 h引起CrSTART1显著上调，但是暴露24 h、48 h和72 h时则下调。据Kirk等[41]报道，烷基酚(alkylphenol)可以与鱼类体内的磺基转移酶反应，使雌激素由活性状态转化为无活性状态，从而抑制雌激素作用的发挥。

2.2 影响内源性激素与受体的结合

酚类环境雌激素在结构上与雌激素具有相似性，进入生物体内可以模拟内源性雌激素直接与雌激素受体(estrogen receptor, ER)上的激素结合位点结合形成配体-受体复合物，进而与启动子结合，调控相关基因的表达，实现特定蛋白如卵黄蛋白原(VTG)等的合成。palermo等[42]利用PCR-ELISA方法研究发现，10-6mol·L-14-NP能够提高鳎目鱼(Solea solea)幼鱼ERβ mRNA的表达和血浆中VTG水平。李惠云等[43]的研究表明雌鲫(Carassius auratus)在腹腔注射100 mg·kg-1BPA 24 h后肝脏中ERα mRNA显著上调，48 h时仍旧维持在较高水平。 等[44]研究了0.2和20 μg·L-1BPA对雄性金鱼(Carassius auratus)的影响，发现暴露90 d后，0.2 μg·L-1BPA能够上调ER mRNA水平，但是20 μg·L-1BPA暴露则能够上调金鱼睾丸中雄激素受体(androgen receptor, AR)mRNA水平。可见，除了与ER作用之外，酚类化合物还能够影响雄激素受体。Seo等[45]的研究表明300 μg·L-1NP暴露96 h后花斑溪鳉(Rivulus marmoratus)性腺组织中雄激素受体和雌激素受体mRNA的表达均受到显著抑制。酚类化合物虽然可以导致水生无脊椎动物体内的卵黄磷蛋白和卵黄蛋白原过量表达，然而在多种水生无脊椎动物中尚未发现ER存在，因此酚类环境雌激素在水生无脊椎动物中的作用机制可能有别于脊椎动物，已有研究表明其可能通过与其他一些受体相偶联进行内分泌干扰。Planelló等[46]的研究表明，3 mg·L-1BPA暴露12～24 h能够诱导摇蚊幼虫(Chironomus riparius)蜕皮激素受体(ecdysone receptor, EcR)基因的表达，然而目前尚无报道酚类环境雌激素是否通过与蜕皮激素受体相结合而发生连锁反应。

2.3 影响细胞内激酶介导的信号通路

酚类环境雌激素进入水生无脊椎生物体内，除了引起特定受体或蛋白表达发生变化，也可以干扰细胞内激酶介导的信号通路，进而引起机体离子通透性、细胞形态或细胞功能的改变，影响机体的生长发育。Zhou等[47]研究发现BPA暴露可以显著增加鲍鱼(Haliotis diversicolor supertexta)卵Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性和细胞周期蛋白B(cyclin B)基因表达，抑制激素原转化酶(prohormone convertase 1, PC1)基因表达。据Canesi等[48]研究报道，25 nmol·L-1BPA暴露可以引起贻贝(Mytilus hemocytes)血细胞中溶酶体膜显著变性，抑制磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB-like transcription factor)和细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，表明BPA在贻贝体内可以通过激酶介导的信号通路导致机体物质合成失衡。

2.4 引起DNA甲基化或组蛋白修饰的变化

近年来证明酚类环境雌激素可以导致DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传的变化，从而影响机体的正常内分泌。乔坤等[49]从表观遗传学角度探讨了BPA对斑马鱼(Danio rerio)幼鱼的生殖毒性。结果表明，0.5和1.5 mg·L-1BPA处理组性腺DNA甲基转移酶(Dnmt1、Dnmt6、Dnmt7、Dnmt8)mRNA表达量明显升高；1.5 mg·L-1BPA处理组中成熟精子DNA甲基化水平与性腺中组蛋白3第九赖氨酸三甲基化(H3K9me3)水平均明显升高。这些变化可能是BPA处理组后代胚胎发育异常的重要基础。表观遗传学的发展为研究酚类化合物的作用机理提供了一个新的思路，但是目前有关表观遗传学调控机理方面的研究相对较少，对其认识仍十分有限，有待进一步研究。

3 展 望

近年来关于酚类化合物的研究多集中在单一物质对生物体的影响，有关多种毒物联合对生物体影响方面的研究尚未多见。自然水环境中酚类化合物种类繁多，它们并不是单一存在的，单一物质毒性实验结果并不能明确表明其对机体的真实毒性，因此酚类化合物之间的复合毒性及具体干扰机制需要深入研究。胡雪雷等[50]研究了NP与壬基酚聚氧乙烯醚(NP10EO)对多刺裸腹溞(Moina macrocopa)的复合毒性效应，发现两者混合暴露的联合毒性强度高于该2种物质分别单一暴露时的毒性强度，表现出明显的协同效应。而房妮等[51]研究发现在等毒性配比下，对甲酚与2,4-二叔丁基酚对斑马鱼(Brachydanio rerio)的24 h、48 h、72 h和96 h时的联合毒性作用类型均为拮抗作用。由此可见，当2种或2种以上的酚类化合物进入机体后，往往会形成复合效应影响机体的正常生理功能，且不同物质之间的复合效应不尽相同。

此外，目前大多数酚类化合物效应的研究多采用短期暴露方式，且设置的污染物浓度多高于其在实际环境中的含量，忽略了低剂量长期暴露作用。目前低剂量长期暴露的研究尚不多见，低剂量长期暴露作用的忽略，将导致健康风险评价方法体系存在重大缺陷，因此开展低剂量长期暴露实验，将有助于进一步完善现有的酚类环境雌激素评价体系。另外，实验室条件下实验选材上应优先选用对环境更加敏感的水生生物幼体作为受试体，以期在更加接近实际环境浓度的水平对目标生物进行实验，得到更加可靠的数据和结果。

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ResearchProgressinToxicEffectsofPhenolicEnvironmentalEstrogensonAquaticOrganisms

Yue Zonghao, Zhao Huan, Zhou Yibing*

Liaoning Key Laboratory of Marine Bio-resources Restoration and Habitat Reparation, Dalian Ocean University, Dalian 116023, China

23 July 2013accepted26 September 2013

Recent studies have showed that phenolic compounds can disrupt endocrine metabolism and have toxic effects on reproduction system, nervous system and immune system of aquatic organisms. Phenolic compounds threaten the human health through bioaccumulation in food chain. Many researches are focused on the estrogenic effects of phenolic compounds on organisms. In this review we summarized their toxic effects on aquatic organisms and the corresponding stress response mechanisms. Furthermore the directions of future researches on phenolic compounds were discussed.

phenolic compounds; aquatic organisms; toxic effects; mechanisms

国家海洋公益性行业科研专项经费(201305002，201305043)；辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2012269)；国家自然科学基金(30901107)

岳宗豪(1989-)，男，硕士，研究方向为生态毒理学，E-mail: yzh642324521@163.com；

*通讯作者(Corresponding author)，E-mail: ybzhou@dlou.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20130723001

岳宗豪，赵欢，周一兵. 酚类环境雌激素对水生生物毒性效应的研究进展[J]. 生态毒理学报, 2014, 9(2): 205-212

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2013-07-23录用日期2013-09-26

1673-5897(2014)2-205-08

X171.5

A

周一兵(1957—)，男，教授，主要研究方向为生态毒理学和海洋资源恢复。