羟氯喹性视网膜病变及其检测

胡 健，黄厚斌，魏世辉

解放军总医院 眼科，北京 100853

羟氯喹性视网膜病变及其检测

胡 健，黄厚斌，魏世辉

解放军总医院 眼科，北京 100853

羟氯喹在临床上广泛应用于自身免疫性结缔组织病，羟氯喹性视网膜病变发病率低，但视觉损害严重。近年来一些新的技术应用于临床，可以早期发现羟氯喹性视网膜病变。本文仅就羟氯喹性视网膜病变概况和检测方法进展做一简要综述。

羟氯喹；视网膜；视野；多焦视网膜电图；光学相干断层扫描

羟氯喹是一种4-氨基喹啉复合物，属于抗疟药，在临床上广泛应用于自身免疫性结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)。羟氯喹安全性好，不良反应大大低于同类的氯喹，并因此取而代之。羟氯喹和氯喹的不良反应包括胃肠道反应(恶心、呕吐)、皮疹、头痛等，视网膜病变则是最严重的不良反应，目前尚无有效治疗方法[1]。羟氯喹与氯喹视网膜病变的表现基本相同，由于临床上羟氯喹已经取代氯喹，故本文仅就羟氯喹性视网膜病变概况和检测方法进展做一简要综述。

1 羟氯喹性视网膜病变

1.1 临床特点 典型表现为视力下降(阅读障碍)、色觉障碍和视野旁中心暗点，晚期表现为黄斑牛眼样外观、旁中心视野环状缺损，此外还可出现血管变细，周边视网膜色素改变，有的患者出现视神经萎缩。Bernstein[2-3]将羟氯喹性视网膜病变分为前期黄斑病变和真性视网膜病变：前期黄斑病变一般无症状，黄斑轻度色素改变，患者无视力下降或视野缺损；真性视网膜病变为用药9个月以上，出现持续性旁中心暗点或中心暗点(视野检测时采用阈上白色视标)。临床表现提示病变可能主要累及视网膜光感受器和色素上皮层，最早病变区域在中心凹周围，但致病机制尚不明了。羟氯喹对色素颗粒具有高亲和力，所以容易在虹膜、脉络膜、睫状体和视网膜色素上皮积聚，这可能与致病机制有关。

羟氯喹性视网膜病变患病率低，既往文献报道为0.08% ～ 0.5%，用药10 ～ 15年患病率为2%[4]。Browning[5]于2013年根据美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology，AAO)修订后的筛查指南进行的研究其患病率为1.1%[1]。极早期病变在停药后尚有可能好转，但是病变一般为不可逆性，有的患者停药后病情仍然发展，并且目前无有效治疗方法，所以定期检测、早期发现尤为重要[6-7]。如果确定羟氯喹视网膜病变已经发生或高度怀疑，应让风湿免疫科医师知晓，一般情况下会停药，并继续监测视功能[8]。

1.2 风险因素 羟氯喹性视网膜病变的风险因素可分为剂量相关因素和患者相关因素：剂量相关因素中，每日最大剂量(＞400 mg/d或6.5 mg/kg)、累积剂量(＞1 000 g)、疗程(＞5年)是最重要的决定性因素，当用药时间＞5 ～ 7年或累积剂量＞1 000 g，毒性风险接近1%，并且随着用药时间延长而增加；患者相关因素包括肥胖、瘦弱的老年患者、肝肾损害的患者[1,9]。然而，有些患者发病时并不存在上述风险因素，这增加了该病的复杂性[10]。

AAO认为，虽然既往强调根据体质量来计算剂量，但是临床上多数患者常规用量为400 mg/d，这是可接受的，个矮体轻的患者则应该根据体质量计算以免药物超量[1]。由于出现视网膜病变的患者累积剂量差异性很大，许多学者认为，所有患者均应按照体质量计算，有学者认为，应按照去脂体质量计算，否则易超量[10-11]。

1.3 随访策略 医学界对是否常规眼科随访检测、随访频率和检测内容均存在不同意见。有些学者认为，该病发生率接近0，不建议常规眼科检测，除非出现症状。但多数学者认为由于疾病危害性大且不可逆，应进行定期眼科检测，以便早期发现病变。AAO建议开始应用羟氯喹时，应进行相关检测以排除黄斑病变，并确定基线作为将来随访时的参考；推荐的随访时间为用药5年后每年1次，若存在特定风险因素则间隔时间＜1年；40 ～ 64岁应每2 ～ 4年随访1次；当患者出现新的视觉症状、新的视网膜病变、体质量下降、肝肾损害时，应及时就诊，而不是遵循上述随访计划[1]。

2 检测方法

典型病变或晚期病变容易诊断，但是早期诊断的依据没有“金标准”。既往的检测方法有视力、色觉、检眼镜、Amler方格表、视野、眼底血管造影、眼电图和全视野视网膜电图等。这些检测对于早期功能性改变的敏感性较差。随着科技发展，有许多新方法涌现。AAO认为新的客观检测方法，如多焦视网膜电图(multifocal electroretinography，mfEGR)、谱域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)和眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)，敏感性高于视野检测；除了10-2自动视野计检测外，上述3种方法中至少1种应作为常规检测方法[1]。

2.1 视野 尽管已经有了各种新的检测方法，视野检测在现阶段仍然不可或缺。AAO建议采用10-2程序、白色视标进行羟氯喹性视网膜病变视野检测[1]。如果条件所限只能采用24-2和30-2程序，临床医师必须熟悉羟氯喹性视网膜病变的视野特点，谨慎判断；一定要注意有无旁中心暗点，即使是1个暗点也具有明显意义，这与青光眼视野不同。若采用10-2程序、白色视标，则较容易发现细微改变，因为羟氯喹性视网膜病变一般最早发生于黄斑中心凹周围。Marmor等[12]认为进行此项检测时，模式偏差图是标准；红色视标与白色视标均可用于羟氯喹性视网膜病变的早期检测，前提是临床医师熟悉羟氯喹视网膜病变的特点，并且复查视野和进行客观检测；红色视标更敏感，但特异性和一致性稍差；红色视标可用于检测更早期病变。在应用10-2程序、白色视标检测早期病变时，应尤其注意2° ～ 6°区域，Humphrey视野计在此区域光敏度降低4 ～ 8 dB、呈连续环形或部分环形分布时可认为是阳性[13]。近来有学者将微视野计应用于该领域，应用羟氯喹的患者微视野计检测的视网膜敏感性降低，并且老年患者视网膜敏感性更差[14-15]。视野检测的缺点在于对患者的配合要求较高，有的患者即使再三重复仍然难以取得可靠结果，并且与几种客观检测方式相比耗时较长。

2.2 mfERG 在AAO推荐的3种客观检测方法中，mfERG是唯一的功能性检测，并且与SD-OCT、FAF敏感性相似[16]。与检测全视网膜综合电位反应的全视网膜电图不同，mfERG计算黄斑及其周围的数个区域的电活动，检测视网膜局部功能，可通过地形图形式呈现，属于客观检查[17]。Maturi等[18]观察总结了应用羟氯喹患者mfERG振幅改变的4种模式：旁中心区振幅降低、中心凹振幅降低、周边视网膜振幅降低、全视网膜振幅降低，其中旁中心区是最常受影响的区域，这也反映了应用羟氯喹患者视网膜功能降低的4种模式。许多研究结果显示，采用mfERG检测应用羟氯喹患者(包括检眼镜下视网膜正常和/或视野正常者)，视网膜出现功能性改变早于其他方法(视力、色觉、Amsler方格表、视野、眼电图、荧光血管造影、全视网膜电图)[17-19]。mfERG较全视网膜电图敏感性和特异性更强，较10-2视野检测更能反映视网膜功能的微细改变[17,20]。在羟氯喹停药后，有症状和无症状患者的mfERG参数均有所改善，mfERG的P1振幅与羟氯喹累积剂量呈负相关[20-21]。这说明mfERG用于监测病情并没有受到原发病的影响[17,21]。美中不足的是，mfERG振幅变异较大，但是检测数据中环比是一个明确定义且敏感和客观的量化指标，不受年龄和诸多环境因素的影响[21-22]。有学者认为，确定基线时应选择mfERG检测和10-2视野检测；并且mfERG也应常规用于随访，甚至可作为羟氯喹性视网膜病变的标准检测方法[17,19,21,23]。AAO认为mfERG可替代视野检测[1]。

2.3 SD-OCT OCT应用激光进行眼底断层扫描，提供形态学信息，无创且快速。SD-OCT较以往OCT分辨率更高。Stepien等[24]观察2例用药时间分别为16年、20年的患者，视力均为20/20，SD-OCT表现为光感受器内节/外节(inner segment/outer segment，IS/OS)连接层完全丧失，而色素上皮层和外界膜相对完整，因此导致中心凹周围的视网膜内层向色素上皮方向移动，称之为“排水口”效应；此外，在眼底镜和视野检测正常的某些区域的光感受器IS/OS连接层出现“虫蛀”样表现。Chen等[25]研究显示，羟氯喹视网膜病变早期(经10-2视野检测有旁中心暗点)，SD-OCT表现为“飞碟”征(中心凹处视网膜外层结构不变，中心凹周围IS/ OS连接层丢失、视网膜外层变薄，黄斑中心凹曲线消失)；病变晚期(牛眼样黄斑病变和(或)黄斑萎缩)，SD-OCT表现为视网膜外层完整性丧失，结构紊乱。Pasadhika等[26]用SD-OCT观察距中心凹1.4 mm、宽1.2 mm的环状区域，发现长期应用羟氯喹者该区域视网膜内层变薄，尤其是节细胞层和内丛状层，即使是光感受器和视网膜色素上皮层功能、结构无异常表现的患者也会出现上述表现。Y ülek等[27]的观察结果显示应用羟氯喹6个月后，旁中心凹区域视网膜厚度较用药前显著增加，视网膜神经纤维层和节细胞复合体厚度没有发生变化。Ulviye等[28]则观察到旁中心凹和中心凹周围视网膜内层厚度均显著降低。Marmor[29]SD-OCT的观察结果显示，早期病变是IS/OS层和视锥细胞外段顶线损害，通常为颞下象限首先出现，继而旁中心凹的外核层变薄，然后出现可见的视网膜色素上皮损害。

2.4 FAF FAF用于检测视网膜色素上皮改变，基本原理为视网膜色素上皮细胞内的脂褐质在激发光诱导下产生荧光。羟氯喹性视网膜病变的FAF检测根据病情程度不同有如下表现：1)中心凹周围环状高荧光；2)中心凹周围斑驳状低荧光，相邻的周围区域高荧光；3)中心凹周围荧光消失，相邻的周围区域高荧光；4)后极部斑驳状低荧光，相邻的周围区域高荧光[30]。这与临床症状、视野、mfERG、OCT的结果基本一致。

3 结语

羟氯喹性视网膜病变值得重视，但是在许多方面尚无共识，需要进一步研究。关于随访策略，出于成本-效益考虑，笔者认为可参考Elder等[31]的意见：1)设置基线；2)用药2年后常规每年1次检测，无论药物剂量如何；3)考虑其他因素，如肝肾功能不全，适当提高随访频率[5]。除了进行视力、色觉、Amsler方格表、检眼镜检测外，10-2视野和mfERG、SD-OCT、FAF应作为常规项目。需要指出的是，即使是采用mfERG、SD-OCT、FAF进行检查，早期病例仍然可能漏诊，这就需要眼科医师更加警惕[32]。

1 Marmor MF， Kellner U， Lai TY， et al. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy［J］. Ophthalmology， 2011， 118（2）： 415-422.

2 Bernstein HN. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long-term antimalarial therapy［J］. Am J Med， 1983， 75（1A）： 25-34.

3 Bernstein HN. Ocular safety of hydroxychloroquine［J］. Ann Ophthalmol， 1991， 23（8）： 292-296.

4 Wolfe F， Marmor MF. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus［J］. Arthritis Care Res（Hoboken）， 2010， 62（6）：775-784.

5 Browning DJ. Impact of the revised American academy of ophthalmology guidelines regarding hydroxychloroquine screening on actual practice［J］. Am J Ophthalmol， 2013， 155（3）： 418-428. e1.

6 Salu P， Uvijls A， Van Den Brande P， et al. Normalization of generalized retinal function and progression of maculopathy after cessation of therapy in a case of severe hydroxychloroquine retinopathy with 19 years follow-up［J］. Doc Ophthalmol， 2010， 120（3）：251-264.

7 Mititelu M， Wong BJ， Brenner M， et al. Progression of hydroxychloroquine toxic effects after drug therapy cessation： new evidence from multimodal imaging［J］. JAMA Ophthalmol， 2013，131（9）： 1187-1197.

8 Vanderzee G， Tassi D. New trends in early diagnosis of hydroxychloroquine toxic retinopathy［J］. Optometry， 2012， 83（5）：200-207.

9 Bergholz R， Schroeter J， Rüther K. Evaluation of risk factors for retinal damage due to chloroquine and hydroxychloroquine［J］. Br J Ophthalmol， 2010， 94（12）： 1637-1642.

10 Michaelides M， Stover NB， Francis PJ， et al. Retinal toxicity associated with hydroxychloroquine and chloroquine： risk factors，screening， and progression despite cessation of therapy［J］. Arch Ophthalmol， 2011， 129（1）： 30-39.

11 Payne JF， Hubbard GB， Aaberg TM， et al. Clinical characteristics of hydroxychloroquine retinopathy［J］. Br J Ophthalmol， 2011， 95（2）：245-250.

12 Marmor MF， Chien FY， Johnson MW. Value of red targets andpattern deviation plots in visual field screening for hydroxychloroquine retinopathy［J］. JAMA Ophthalmol， 2013， 131（4）： 476-480.

13 Anderson C， Blaha GR， Marx JL. Humphrey visual field findings in hydroxychloroquine toxicity［J］. Eye （Lond）， 2011， 25（12）：1535-1545.

14 Jivrajka RV， Genead MA， Mcanany JJ， et al. Microperimetric sensitivity in patients on hydroxychloroquine （Plaquenil） therapy［J］. Eye （Lond）， 2013， 27（9）： 1044-1052.

15 Martínez-Costa L， Victoria Ibañez M， Murcia-Bello C， et al. Use of microperimetry to evaluate hydroxychloroquine and chloroquine retinal toxicity［J］. Can J Ophthalmol， 2013， 48（5）： 400-405.

16 Kellner S， Weinitz S， Kellner U. Spectral domain optical coherence tomography detects early stages of chloroquine retinopathy similar to multifocal electroretinography， fundus autofluorescence and nearinfrared autofluorescence［J］. Br J Ophthalmol， 2009， 93（11）：1444-1447.

17 Nebbioso M， Livani ML， Steigerwalt RD， et al. Retina in rheumatic diseases： standard full field and multifocal electroretinography in hydroxychloroquine retinal dysfunction［J］. Clin Exp Optom， 2011，94（3）： 276-283.

18 Maturi RK， Yu M， Weleber RG. Multifocal electroretinographic evaluation of long-term hydroxychloroquine users［J］. Arch Ophthalmol， 2004， 122（7）： 973-981.

19 Missner S， Kellner U. Comparison of different screening methods for chloroquine/hydroxychloroquine retinopathy： multifocal electroretinography， color vision， perimetry， ophthalmoscopy， and fluorescein angiography［J］. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2012， 250（3）：319-325.

20 Lai TY， Ngai JW， Chan WM， et al. Visual field and multifocal electroretinography and their correlations in patients on hydroxychloroquine therapy［J］. Doc Ophthalmol， 2006， 112（3）：177-187.

21 Lyons JS， Severns ML. Using multifocal ERG ring ratios to detect and follow Plaquenil retinal toxicity： a review ： Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity［J］. Doc Ophthalmol， 2009， 118（1）：29-36.

22 Adam MK， Covert DJ， Stepien KE， et al. Quantitative assessment of the 103-hexagon multifocal electroretinogram in detection of hydroxychloroquine retinal toxicity［J］. Br J Ophthalmol， 2012， 96（5）： 723-729.

23 Nebbioso M， Grenga R， Karavitis P. Early detection of macular changes with multifocal ERG in patients on antimalarial drug therapy［J］. J Ocul Pharmacol Ther， 2009， 25（3）： 249-258.

24 Stepien KE， Han DP， Schell J， et al. Spectral-domain optical coherence tomography and adaptive optics May detect hydroxychloroquine retinal toxicity before symptomatic vision loss［J］. Trans Am Ophthalmol Soc， 2009， 107： 28-33.

25 Chen E， Brown DM， Benz MS， et al. Spectral domain optical coherence tomography as an effective screening test for hydroxychloroquine retinopathy （the “flying saucer” sign）［J］. Clin Ophthalmol， 2010， 4： 1151-1158.

26 Pasadhika S， Fishman GA， Choi D， et al. Selective thinning of the perifoveal inner retina as an early sign of hydroxychloroquine retinal toxicity［J］. Eye （Lond）， 2010， 24（5）： 756-762.

27 Yülek F， Uğurlu N， Akçay E， et al. Early retinal and retinal nerve fiber layer effects of hydroxychloroquine： a follow up study by sdOCT［J］. Cutan Ocul Toxicol， 2013， 32（3）： 204-209.

28 Ulviye Y， Betul T， Nur TH， et al. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine［J］. Indian J Ophthalmol， 2013， 61（4）：168-171.

29 Marmor MF. Comparison of screening procedures in hydroxychloroquine toxicity［J］. Arch Ophthalmol， 2012， 130（4）：461-469.

30 Kellner U， Renner AB， Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci，2006， 47（8）： 3531-3538.

31 Elder M， Rahman AM， Mclay J. Early paracentral visual field loss in patients taking hydroxychloroquine［J］. Arch Ophthalmol， 2006，124（12）： 1729-1733.

32 Farrell DF. Retinal toxicity to antimalarial drugs： chloroquine and hydroxychloroquine： a neurophysiologic study［J］. Clin Ophthalmol， 2012， 6： 377-383.

Hydroxychloroquine retinopathy and its screening test

HU Jian, HUANG Hou-bin, WEI Shi-hui
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

HUANG Hou-bin. Email: huanghoubin@hotmail.com

hydroxychloroquine; retina; visual field; multifocal electroretinography; optical coherence tomography

R 378

A

2095-5227(2014)11-1171-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.11.025

时间：2014-07-04 10:27 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140707.0841.002.html

2014-05-08

“十二五”国家科技支撑计划课题(2012BA108B06)

Supported by the National 12th Five Years Scientific Plan Program(2012BA108B06)

胡健，男，硕士，主治医师。Email: oculist3000@126.com

黄厚斌，男，博士，副主任医师，副教授，硕士生导师。Email: huanghoubin@hotmail.com

Abstract: Hydroxychloroquine is an effective and safe drug for the treatment of connective tissue disorders. Although it is associated with a low incidence of retinopathy, it can still lead to potentially irreversible visual loss. Recently, some new tests are used for timely detection to find hydroxychloroquine retinopathy as early as possible. Following is a review of hydroxychloroquine retinopathy and its screening test.