何首乌对人体的毒害作用The toxic reaction of polygoni multiflori on the body

臧 琳，金 嵩，刘玉翠，杨 阳，朱天信，韩玉坤综述,齐 玲审校 (吉林医药学院：.0级临床医学院，.03级护理学院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

何首乌始载于《开宝本草》，又称首乌、赤首乌，为蓼科植物何首乌(polygoni multiflori)的干燥块根。何首乌主要产自于我国四川、湖南、贵州和河南等地区。现代药理学研究发现，何首乌具有调节血脂、增强机体免疫功能、延缓衰老和益智等的药理作用。临床上何首乌可用于治疗高血脂、脱发以及久病体虚等症。此外，何首乌在减肥、美容美发、食品保健等领域应用也颇为广泛。然而，近几年来在国内外相继出现了何首乌的毒性及不良反应的报道。何首乌的主要成分为游离及结合态的蒽醌类，如大黄素、大黄酸，这些成分是引起肝肾毒性的主要物质基础，在高浓度、长时间的作用下对肝细胞产生毒性，游离蒽醌类的毒性顺序为：芦荟大黄素>大黄素甲醚>大黄素>大黄酚；结合态的蒽醌的毒性顺序为结合芦荟大黄素>结合大黄素甲醚>结合大黄酚>结合大黄素>结合大黄酸[1]。

1 对肝脏的毒害作用

有研究证明：何首乌的脂溶性成分是引起肝细胞损伤的主要物质，大黄素是主要的脂溶性成分之一，它对肝细胞存在着双相作用，即低剂量促进生长，高剂量抑制其生长[2]。临床上药物性肝病的患者如果超剂量短时间或低剂量长时间服用何首乌时，体内大黄素的浓度如果达到阈值就会引起肝损伤。王涛等[3]等根据现有临床肝毒性研究综合分析，认为“黄疸”是何首乌相关药物肝毒性的主要特征，这就提示其毒性可能与胆汁淤积性肝损伤相关。

临床上采用皮下注射雌激素的方法来建立大鼠胆汁淤积症和黄疸模型，检测血清碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶水平为胆汁淤积性评价的主要生化指标。为此，用何首乌水提取物给大鼠连续用药，在进行一般毒性评价的同时，要重点选择胆汁淤积和胆管损伤的相关指标，考察其可能存在的肝脏毒性[4-5]。有实验表明，何首乌致肝损伤时检测肝功能生化指标天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶不敏感，提示：何首乌致肝损伤的机制可能与CCl4主要基于细胞膜脂质过氧化致肝损伤的机制不同[6]。

目前，何首乌对肝脏的损伤机理尚不明确。据报道，何首乌中含有的蒽醌类的大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等，有类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏可能有一定的毒性作用。此外，何首乌对肝脏的毒害作用可能与患者肝脏同功酶代谢及其蛋白质分泌缺陷或缺乏的因素有关；也有可能其代谢产物引起肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死；或者是在代谢过程中某种毒性物质干扰肝细胞摄取血中胆汁分泌的功能和结构，并破坏细胞膜运载胆盐的受体，导致胆汁流障碍，形成瘀胆，同时影响细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使肝细胞正常的结构和功能发生异常，致肝损害[7]。但何首乌引起肝损害的原因仍有待进一步研究。

幸运的是，现在发现何首乌及其制剂引起的肝损害预后良好，肝功能异常多为可逆性的，并且少数肝功能异常患者经停药后即可自愈，多数患者停药并经过一段时间保肝治疗后也可以治愈。胡锡琴[8]等将大鼠每天按不同剂量40、20、10 g/kg(分别相当于成人每日临床用量的100、50、25倍)何首乌煎液灌服大鼠1次，连续14周后检测大鼠血液生化学指标及凝血时间，称量脏器重量并计算大鼠脏器指数。与对照组相比，给药组大鼠肝脏转氨酶天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和血清碱性磷酸酶在不同阶段均有一定的改变，差异有统计学意义(P<0.05)，脏器指数与对照组相比也有所变化。

总之，何首乌对肝脏可能会造成一定的损伤，但这种损伤一般属于可逆性损伤。由于这方面的研究过少，更多的何首乌关于肝脏毒害作用的机制还需深入研究。

2 对肾的毒害作用

肾是人体中一个极其重要而又具有很多功能的器官。它可以生成尿液，并将机体新陈代谢产生的诸多废物通过肾小球滤过、肾小管的重吸收功能，最后随着尿液排出体外。

经实验研究证明，何首乌的药效可作为改善肾阳虚证腰膝酸软、精神萎靡、阳虚水泛，以及肾精亏虚、肝气虚弱所致血液亏虚的基础，并作为其甘温、入肝、肾经药性的组成部分[9]。但所有的药物都有其双面性，即低剂量长时间服用或高剂量短时间服用都会对人体产生一定的毒害作用。因此，何首乌也会导致一定程度的肾损害，但这方面的研究极少。

李奇等[6]在对何首乌不同提取物的毒性比较实验中发现：生何首乌与制何首乌都可引起肾小管上皮细胞水肿，使之发生颗粒样变性；并使肾小球的体积增大,且发生毛细血管腔内红细胞淤积或系膜区轻至中度增宽，可伴系膜细胞及基质增生，也可有包曼氏囊腔狭窄并伴系膜细胞及基质增生。据此可分析，何首乌对肾的毒害作用可能是通过直接引起肾小球和/或肾小管损伤后，继而造成肾小球的滤过率减少，也可能导致肾小管重吸收功能受损，同时伴有肾小球毛细血管袢发生炎症阻塞，导致肾小管周围毛细血管压力下降，引起球管失衡，最终引起肾损伤和肾功能下降。但这些只是猜测，何首乌引起肾损害的机制还有待于进一步研究。

3 对脑的毒害作用

何首乌的水溶性提取物主要是二苯乙烯苷，它除了可以引起肝损伤之外，还可以引起脑损伤。临床研究表明，何首乌可以改善高脂血症、冠状动脉疾病以及一些与衰老相关的神经症。Soo Vin Lin等为探讨何首乌对脑血管的保护作用，在体外建立了缺血性脑损伤的小鼠模型，他们将何首乌的正己烷提取物、乙酸乙酯提取物和甲醇提取物(100 mg/kg)腹腔注射到小鼠体内，30 min后观察到何首乌的正己烷提取物可以通过内皮型一氧化氮合酶机制阻止脑缺血损伤[10]。但是，当何首乌的用量超过一定量时，其对脑血管不但起不到保护的作用，反而会损害人脑的机能。

另外，对慢性脑缺血大鼠学习记忆影响的研究发现，服用适量的何首乌，其中的二苯乙烯苷可抑制海马乙酰胆碱酯酶活性，并且可以减少海马蛋白磷酸酶2A和微管相关蛋白2的表达；当何首乌过量时，可引起机体的负反馈调节机制，从而抑制乙酰胆碱酯酶的活性，同时增加磷酸酶2A和微管相关蛋白2的表达，导致机体学习和记忆能力有所下降[11]。因此，何首乌在一定剂量时对脑也可能存在毒害作用，但其毒害作用发生的准确剂量，引起损伤的机制有待进一步的研究。

此外，何首乌除了对人体的脏器有毒害作用，也会引起过敏反应、家族性过敏、药物热、眼部色素沉着、精神问题、上消化道出血等一系列的症状[12]。

4 展 望

临床上使用何首乌的成药很多。总体来讲，何首乌对人体肝脏的毒害作用显著，应引起人们的广泛重视;而关于何首乌对其他脏器的毒害作用研究较少，且引起机体损害的机制尚不清楚，还须进一步研究。临床需用何首乌的患者，应在医生的指导下，正确、科学地使用，以减少机体损害，并且定期复查肝脏、肾、肺和脑等器官的功能，以便及早发现、早治疗和早恢复。

[1] 王伽伯，马永刚，张 萍，等.炮制对大黄化学成分和肝肾毒性的影响及其典型相关分析[J].药学学报，2009，44(8):885-890.

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[3] 王 涛，王佳颖，江振洲，等.何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28d肝毒性研究——胆汁淤积相关性分析[J].中国医药杂志，2012，37(10):1445-1449.

[4] 宿砚明，张宗明.肝内胆汁淤积症的诊断和治疗[J].世界华人消化杂志，2008，16(11):1210-1214.

[5] Kostrubsky S E，Strom S C，Kalgutkar A S，et al.Inhibition of hepatobiliary transport as a predictive method for clinical hepatotoxicity of nefazodone[J].Toxicol Sci，2006，90(2):451-459.

[6] 李 奇，赵奎军，赵艳玲，等.大剂量何首乌醇提物致大鼠多脏器损伤研究[J].环球中医药,2013，6(1):1-7.

[7] 张 栩，丁向春.口服何首乌致肝脏损害6例报告[J].宁夏医学院学报，2000，22(2):115-116.

[8] 胡锡琴，杨晓青，刑玉瑞，等.制何首乌致肝损害的实验研究[J].陕西中医，2006，27(5):625-626.

[9] 陈素红，吕圭源，范 景，等.何首乌不同提取物对雌二醇致肾阳虚小鼠的影响[J].中国新药与临床药理，2008,19(6):426-429.

[10] Lee S V，Choi K H，Choi Y W，et al.Hexane extracts of Polygonum multiflorum improve tissue and fuctional outcome following focal cerebral ischemia in mice[J].Mol Med Rep，2014,9(4):1415-1421.

[11] 刘 丽，李 林，赵 玲，等.二苯乙烯苷对慢性脑缺血大鼠学习记忆的影响[J].中国药理学与毒理学杂志，2008，22(2):108-115.

[12] 孙皎月.何首乌的不良反应[J].海峡药学,2001，13(3):111-112.