性激素及SHBG对2型糖尿病发病的影响Effects of sex hormones and SHBG on type 2 diabetes mellitus

周湧超,虞 洋综述,王艳春*审校 (.吉林医药学院，吉林 吉林 303;.解放军第95979部队门诊部,辽宁 沈阳 0045)

目前，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)已经成为内分泌系统的一种主要疾病。预计到2030年，全球患糖尿病的人数将达到3.66亿，其中绝大多数是2型糖尿病[1]。因此，关于T2DM的调查及研究越来越受到关注。但是，我们发现这样一种现象：男性的T2DM发病率要高于女性[2]。动物实验[3-4]也显示，雄性大鼠的T2DM的成模率高于雌性大鼠。另有资料[5-6]从遗传学的角度提出，T2DM家族史中存在母系遗传倾向，即女性T2DM患者中有家族史的多于男性患者。

关于性别与T2DM关系的研究涉及雄激素、雌激素、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)三个方面，以下是从这三个方面阐述其对T2DM发病的影响。

1 SHBG

SHBG是一种糖化同二聚体的血浆转运蛋白，能结合并转运特定的性激素，最近的研究发现SHBG与T2DM有着密切的关系，以下是关于SHBG与T2DM关系的介绍。

1.1 SHBG基因型与T2DM

编码人SHBG的基因位于17号染色体的短臂上(P12-P13)，其长度为4 kb。SHBG基因由8个外显子和7个内含子构成[7-9]。其中外显子1编码含有29个氨基酸的分泌信号肽[7]。而外显子2～8编码含有两条相邻的G样结构域的层粘连蛋白[9]。此外，外显子2～4还编码氨基末端的G样结构域，结构域上除了有二聚体界面还有性类固醇结合位点和阳离子结合位点[10]。外显子3的残基48～57可能含有10个能与SHBG受体(RSHBG)结合的氨基酸序列[11]。

人的睾丸、前列腺、卵巢、子宫内膜、乳腺、胎盘和下丘脑均有SHBG mRNA的表达[12-18]，血浆中的SHBG主要来自肝脏[19]。最近有数据表明至少有三种不同的启动子(PL,PT,PN)导致各组织SHBG的转录有差别[20]。外显子1L-8是SHBG mRNA的主要转录物，它被下游启动子PL激活。外显子1L-8编码8个在肝脏中含量丰富的SHBG外显子，当然它也存在于人的大脑、前列腺和乳腺，只是量比较少[20]。PL在睾丸中被激活所产生的8个外显子的mRNA与在肝脏中激活后产生的一样。然而，通过不同的翻译后修饰，睾丸的1L-8会产生雄激素结合蛋白(ABP)，而不是成熟的SHBG[13,21]。另外，睾丸中的PT启动子被激活将会产生一个次级的mRNA转录物，即外显子1T。外显子1T的特征是5′末端的氨基酸序列和缺乏外显子7[13,20]。最近的一项关于SHBG启动子PN的研究发现，与内含子1相邻的FXR2基因也有一个独特的第一外显子(1N)[20]。PL-,PT-,PN-衍生出的SHBG转录大部分都在肝中进行，小部分在睾丸、前列腺中进行[20]。因组织的不同，这三类启动子激动SHBG外显子选择性剪接，从而使SHBG转录结果多达19种。但这些不同的SHBG转录物的生物学作用还是未知的[20]。

与T2DM相关的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)在SHBG基因中的位置会影响蛋白质的合成和功能。rs1799941SNP(G>A中的5′非翻译区)位于所述启动子的序列内，转录的起始位点是上游的8个核苷酸[9]。对于rs1799941SNP的阐述以及之前发现的rs179994基因型和血清SHBG的关系提示，肝脏来源的剪接变体在决定循环中SHBG的含量具有核心作用。SHBG的rs6259多态性(G>A)编码一个非同义氨基酸(D327N)，最终使成熟蛋白质上多了一个额外的N-糖基化位点[22]。虽然这种替代糖基化模式似乎没有影响到性激素的结合能力[22]，但是rs6259SNP可能通过降低血浆清除率使循环中SHBG的含量适度增加[23]。最后，rs6257SNP(T>C)位于外显子2的上游[24]。尽管rs6257基因型、循环中SHBG的含量和T2DM发病风险有关系，但其中的具体机制尚不明确。

(TAAAA)n核苷酸重复(rs35785886)也是一种多态性的表现。其位置位于SHBG启动子的上游部分，并且可能影响循环中SHBG的浓度[9,25]。在一个给定的个体中，(TAAAA)的重复次数高度可变，在不同的人群中有从6到11的各种重复[9]。重复可能与低SHBG浓度有关[9]。尽管(TAAAA)n基因型可能会潜在的影响SHBG水平，但其基因多态性与T2DM的具体关系有待确定。

1.2 SHBG的结构与T2DM

对SHBG生物学结构的深入研究为我们了解SHBG与T2DM发病的关系提供了一个基本的框架。人的SHBG是一种糖蛋白，由两个相同的亚单位(分子量40 500)以非共价结合而成[8,13]。未二聚的单个SHBG亚单位由373个氨基酸构成，有3条寡糖侧链和两个二硫健[7]。SHBG二聚体有两个结构不同但活性相同的性类固醇结合位点，它能结合二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)、睾酮和雌二醇[26]。每个单体包括两个β片段，由8个氢键连接。这些氢键在两个连续的14链β-折叠片段形成成熟的二聚体过程中起到重要作用[26-27]。

成熟的SHBG类似于皮质醇结合球蛋白或甲状腺素结合球蛋白，有寡糖侧链，这使SHBG有了一个独特的组织结构[28]。每个SHBG亚单位在Thr7处有一个O连接的糖基化位点，且在Asn351和Asn357处有两个N连接位点[29-31]。这些寡糖侧链目前还没有显示对SHBG的类固醇结合活性有重要作用[31]。然而，在靶组织中，SHBG的糖基化可能对于完整的SHBG-甾体复合物和质膜受体之间的相互作用是必需的[32]。糖基化延长了血清SHBG半衰期，从而为与其他大分子的相互作用提供可能性[33]。

在组织水平，二聚的SHBG复合物也可作为配体，与特定的具有高亲和力的质膜SHBG受体结合[34]。未和性类固醇结合的SHBG能和RSHBG结合[34]。游离SHBG与细胞表面受体结合形成SHBG-RSHBG复合物后可被性类固醇激活[34]。另外，被活化的性类固醇-SHBG-RSHBG复合物有激动剂或拮抗剂的作用，这取决于性类固醇和RSHBG的属性[34]。例如，DHT可能作为激动剂或拮抗剂，这取决于特定的靶细胞类型[34-35]。SHBG-RSHBG的激活也可能通过调节经典的胞内性激素受体转录活性影响细胞增殖。然而，SHBG-RSHBG在cAMP介导的第二信使系统中的具体作用还尚未阐明[34]。

SHBG可能与巨蛋白相互作用，巨蛋白是存在于生殖器官的内吞受体，刺激SHBG结合的雄、雌激素的内吞作用[36]。这种潜在的相互作用提供了一种附加的机制，即SHBG可能参与性类固醇胞内作用，纠正了之前的性类固醇自由扩散进入靶细胞的说法[36]。巨蛋白介导的SHBG-性类固醇入胞过程还存在争议[37]，但这暗示了SHBG在性激素生理学方面的作用比以往认识的更多、更为复杂。

2 性激素与T2DM

两种代谢缺陷才能导致T2DM的发生，即胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤。目前发现高胰岛素血症或多囊卵巢综合症的女性以及低雄激素血症的男性与胰岛素抵抗有关[38-39]，提示性类固醇激素的变化在T2DM发病中起重要作用。

蒿素及其衍生物对肿瘤细胞有明显的抑制作用，而且它们的耐受性好，毒副反应少[5-7]。它们可以通过多种途径发挥其作用。

2.1 雌激素与T2DM

女性在绝经前的雌激素水平较高，绝经后，卵巢功能衰退，体内雌激素水平大幅下降，伴随血清中SHBG水平也显著下降。虽然女性体内的雄激素水平相对雌激素来说很少，但总的雄激素/雌激素比值增大。此时，女性表现为高雄激素血症。雌激素包括雌二醇、雌酮以及雌三醇。其中，雌二醇活性最强、雌三醇活性最低，雌酮的活性只有雌二醇的10%。当女性患高雄激素血症后，雌二醇含量显著减少，雌酮、雌三醇的含量超过了雌二醇。在这种情况下，微弱的雌激素与广泛分布的雌激素受体结合，作用就减弱了许多，从而引起多种疾病发生。目前，关于雌激素与T2DM的研究较多。

大量动物实验发现雌二醇有助于胰岛细胞的存活[40-41]。体外实验发现，激活胰岛细胞雌激素受体后，细胞内酯的合成和累积受到抑制。这些细胞内酯可能会破坏胰岛β细胞[42]。也有一些体内试验通过加入外源性性激素调控体内雌激素水平，发现在女性体内的雌激素对T2DM有一定的防御作用。例如，有2 029名女性参与的试验中随机给予一组安慰剂，另一组给予0.625 mg结合雌激素和2.5 mg乙酸甲羟孕酮。发现性激素治疗组的T2DM发病率为6.2%，而安慰剂组的T2DM发病率为9.5%[43]。

同样，在一个前瞻性研究的分析中，有63 624名来自法国的绝经后妇女参与试验。结果，雌激素替代治疗的妇女的T2DM发病风险要比从未进行过雌激素治疗的女性低[44]。此外，研究还发现口服雌激素与经皮肤给予雌激素相比，降低T2DM发病风险的作用更明显[44]。这就提示，雌激素的暴露途径可能会调节其潜在的抗糖尿病的作用。另外也有试验证实给药途径的不同会影响T2DM的发病风险。如，在一项随机交换试验里，25名女性在前12周随机经皮肤或口服给予雌激素(即这25名女性可随机选一种给药方式，一旦选定，前12周都用同一种方式给药)。12周后换一种给药方式，继续给药12周。发现口服雌激素可使血清中SHBG水平上升112.9%，而经皮肤给予雌激素则只使SHBG水平上升约2.6%[45]。许多研究也都表明SHBG的水平与T2DM存在密切的关系。因此，T2DM的发病风险与雌激素的暴露途径有关，而不同的暴露途径通过介导循环SHBG水平间接影响T2DM的发病风险。

2.2 雄激素与T2DM

雄激素包括睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮和雄酮等，由睾丸间质细胞分泌。其中，生物学活性最强的是睾酮，其他的雄激素生物活性都不到睾酮的20%。睾酮一方面可进入靶组织转变成为生物活性更强的双氢睾酮，另一方面可转变成为雌二醇，并可活化某些雌激素受体。血液中的睾酮约50%～60%与SHBG结合,40%～50%与白蛋白结合,2%～3%为游离睾酮。

一项涉及850名男性T2DM患者和2 000名男性非T2DM患者的研究发现,T2DM组的血清中睾酮的含量比非T2DM组的低很多[46]。另外也有研究表明血清中总睾酮的含量大于或等于15.5 nmol/L的男性T2DM发病风险比血清总睾酮含量少于15.5 nmol/L的男性低42%[2]。另有一个综合分析涉及了6 974名女性和6 427名男性，发现睾酮与T2DM的发病之间存在这样的关系：睾酮低水平的男性易患T2DM，而在女性当中睾酮高水平的易患T2DM[47]。一些动物实验也支持这种说法。例如，用睾酮治疗卵巢切除的雌性大鼠导致糖原合成的减少和胰岛素介导的葡萄糖摄取的减少[48]。此外，雌性的基因敲除小鼠表现为进行性的胰岛素敏感性降低和糖耐量的异常[48-49]。

3 总 结

雄激素、雌激素、SHBG三者与T2DM的关系可归纳为：男性体内雄激素水平与T2DM发病风险呈负相关；女性体内雌激素水平与T2DM发病风险呈负相关；无论男女，其体内SHBG水平与T2DM发病风险也呈负相关。雄激素和雌激素只有分别在男性、女性体内时才具有一定的预防T2DM作用，这与雄、雌激素受体的不同有一定的关系。

虽然糖尿病患表现出了年轻化的趋势，但是T2DM患者绝大多数还是中老年人。这就提示，T2DM与性激素及其结合蛋白有关，因为中老年人的性激素及性激素结合蛋白在一定程度上要比年轻人少，因个体不同，激素及结合蛋白水平也不同,这就在一定程度上增加了T2DM的发病风险。此外，因SHBG与雌、雄激素的亲和力不同，就导致了T2DM发病风险的性别差异。

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