左卡尼汀临床应用研究新进展

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(新疆医科大学第一临床医学院急救中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

·综述·

左卡尼汀临床应用研究新进展

孙树强，彭鹏

(新疆医科大学第一临床医学院急救中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

肉碱是一种广泛存在于体内的特殊氨基酸，其左旋体具有生物活性，亦称为左卡尼汀。它由赖氨酸在肝脏合成，对细胞能量的产生和转运起重要作用。近年来，随着对左卡尼汀生物及药理作用研究的不断深入，其在临床治疗中的应用也日益广泛。目前主要用于心血管、血液透析、内分泌、男性疾病、感染等领域，并对老年保健有重要作用。本文就近年来左卡尼汀在临床中的应用作一综述。

左卡尼汀；治疗应用；综述

肉碱是一种广泛存在于体内的特殊氨基酸，其在体内主要以左旋或右旋体两种形式存在，但仅有左旋体结构有生物活性，也被称为左卡尼汀或者左旋肉碱[1]。1905年，GULIE-WITSCH和KRIMBERG从肉类提取物中首次发现了肉碱。20世纪50年代，人们发现肉碱是哺乳动物能量代谢必需的体内天然物质，其主要功能是协助细胞进行脂质代谢并产生能量，与机体代谢关系密切[2]。左卡尼汀是一种很重要的营养剂，在病理状态下，左卡尼汀及其衍生物可以改善机体代谢功能[3]。近年来，随着对左卡尼汀生物及药理作用研究的不断深入，其在临床治疗中的应用也日益广泛。目前左卡尼汀主要用于心血管、血液透析、内分泌、男性疾病、感染等领域，并对老年保健有重要作用。本文就近年来左卡尼汀在临床中的应用作一综述。

1 左卡尼汀的生理作用

左卡尼汀由赖氨酸在肝脏合成，对细胞能量的产生和转运起重要作用。哺乳动物左卡尼汀主要在肝、肾和大脑中合成，心脏和骨骼肌中含量高，其主要功能是促进脂质代谢[4]。在缺血、低氧时，心肌细胞内氧、营养物质和左卡尼汀浓度下降，游离脂肪酸等有害物质在心肌细胞内堆积，进而引起脂肪酸β氧化障碍，抑制线粒体内膜腺苷转位酶的活性，致使细胞内能量代谢障碍，细胞膜通透性升高，最终导致细胞死亡。临床上病人出现左卡尼汀缺乏，可有肌张力减低、肌痉挛、胰岛素抵抗、心律失常等表现。及时补充左卡尼汀，可纠正心肌细胞的脂肪酸代谢障碍，有利于恢复心肌的能量代谢失衡。在肉碱脂酰转移酶Ⅰ、Ⅱ作用下，左卡尼汀可促进脂酰辅酶A进行β氧化，并且左卡尼汀还可通过抑制乙酰基与游离脂酰辅酶A的结合来促进脂肪代谢[5]。其次，左卡尼汀还能调节丙酮酸脱氢酶复合体的活性，影响三羧酸循环，进而促进葡萄糖代谢[6]。

2 临床应用

2.1心血管相关疾病

心肌细胞实现功能及代谢的直接能量为ATP,主要由脂肪代谢产生。在缺血、低氧时，因心肌细胞左卡尼汀合成障碍，阻碍脂肪酸氧化，导致ATP生成减少，加速了心肌细胞的变性、坏死。因此，及时补充左卡尼汀可纠正心肌细胞内线粒体能量代谢，从而起到保护心肌的作用[7]。

2.1.1心绞痛 心绞痛是指心肌暂时缺血与低氧所引起的一组综合征，主要是由于冠状动脉狭窄引起供血不足。左卡尼汀可通过促进心肌细胞利用脂肪酸来提供能量，从而保护缺血心肌细胞。IYER 等[8]选择47例稳定型心绞痛病人，给予口服左卡尼汀2 g/d，持续治疗3个月，结果显示左卡尼汀对改善运动耐量及促进ST段恢复基线时间有意义，提示左卡尼汀可改善心绞痛病人的临床症状。国内也有研究显示，左卡尼汀不仅可以改善心肌细胞能量代谢，增强心肌收缩，并可最大限度恢复心肌功能，对心绞痛病人具有较好的治疗作用[9]。

2.1.2心肌梗死 因左卡尼汀可通过改善细胞代谢而稳定细胞膜结构，1995年，ILICETO等[10]对472例初发急性心肌梗死病人进行研究,结果显示，加用左卡尼汀的病人左心室舒张末和收缩末容积与对照组相比明显降低，并且在1年的随访中，病死率更低。提示左卡尼汀可明显减少急性心肌梗死后左心室扩张，而补充左卡尼汀，可以抵抗心肌坏死，预防并发症，改善预后。

2.1.3心力衰竭 心力衰竭常伴有心肌能量代谢失调的病理过程，左卡尼汀可通过改善心肌线粒体能量代谢、降低心肌耗能，改善病人的预后[11]。GURLEK等[12]对51例缺血性心肌病病人研究显示，在传统ACEI、洋地黄及利尿剂治疗的基础上加用左卡尼汀，改善左心室射血分数更为明显，提示左卡尼汀可辅助治疗缺血性心肌病，改善左心室功能。

2.1.4扩张型心肌病(DCM) RIZOS等[13]对80例DCM病人进行3年的追踪调查，结果显示，长期服用左卡尼汀(2 g/d)可明显降低病死率，提示补充左卡尼汀可有效平衡心衰心肌细胞的能量代谢，对心肌细胞功能的恢复有显著疗效。

2.1.5病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是由病毒感染引起的，以心肌细胞受损、心肌代谢障碍、心功能改变等为特征的一系列炎症改变，可呈局限性或弥漫性，主要累及心肌实质和(或)间质。吴锐等[14]研究显示，在常规治疗的基础上加用左卡尼汀，总有效率明显升高，左心功能、心肌酶、肌钙蛋白、C反应蛋白及脑钠肽的恢复明显快于常规治疗。提示在病毒性心肌炎时，左卡尼汀可通过调节心肌细胞的脂肪代谢，改善心肌能量代谢，起到保护心肌的作用。

2.2肾脏及血液透析相关疾病

从1978年起，左卡尼汀开始用于治疗透析相关疾病,包括抑制促红细胞生成素(EPO)贫血、血脂异常、透析相关性低血压、肌肉痉挛、肌无力、心力衰竭及运动障碍等。1999年，美国批准对血液透析的慢性肾衰竭病人给予左卡尼汀治疗。1998—2003年，美国共有3%～7%的血液透析病人在使用左卡尼汀治疗。

2.2.1肾性贫血 肾性贫血发病机制相对复杂，其主要原因为EPO分泌相对或绝对不足以及红细胞代谢时间缩短。一项左卡尼汀在透析维持中疗效的系统评价研究提示，在使用EPO之前，左卡尼汀可提高病人的血红蛋白水平；当常规使用EPO之后，左卡尼汀可以降低EPO的使用剂量，提高病人对EPO的耐受性[15]。

2.2.2急性肾衰竭 龙涛等[16]研究显示，急性肾衰竭病人加用左卡尼汀治疗后血清肌酐、血尿素氮、肾小球滤过率、24 h尿量变化的改善明显优于常规治疗。提示左卡尼汀可有效改善肾功能，促进肾功能恢复，对于急性肾衰竭病人具有重要的治疗价值。

2.2.3透析相关的营养不良 腹膜透析是治疗慢性肾衰竭终末期(CAPD)的有效手段，但长期透析导致的营养不良，不仅影响着透析病人的生活质量，也是导致透析并发症的重要因素[17]。有研究显示，左卡尼汀缺乏是引起透析相关营养不良的重要因素之一。一项左卡尼汀对维持性血液透析病人营养改善相关文献的Meta分析显示，左卡尼汀可有效改善血液透析病人的营养状况，病人的生活质量和长期生存率得到提高[18]。

2.3糖尿病及其并发症

早在19世纪80年代就有血糖与肉碱相关性的研究。DE PALO等[19]研究显示，与健康人相比，糖尿病病人血糖水平显著升高，血清游离左卡尼汀浓度约减少40%。另有研究显示，给予正常体质量的糖尿病病人补充左卡尼汀可减少糖耐量试验中血糖曲线下面积，提示补充左卡尼汀可改善糖尿病病人的糖耐量水平[20]。糖尿病肾病(DN)是严重的糖尿病并发症之一，其过程伴随不同程度炎症损害。左卡尼汀可通过调节脂肪酸代谢，起到抗氧化及调节脂质代谢紊乱的作用。POORABBAS等[21]研究提示，糖尿病并发周围神经病变、视网膜病变、高脂血症者血浆左卡尼汀浓度明显低于无并发症者。有RCT研究显示，早期DN给予左卡尼汀治疗后，血浆游离左卡尼汀浓度升高，血糖明显降低，尿素水平及24 h蛋白尿明显改善[22]。ANDERS等采用左卡尼汀治疗糖尿病周围神经病变，结果病人症状明显缓解，疼痛评分明显改善，提示左卡尼汀可能通过抑制微小痛觉纤维再生，减轻疼痛感。近年研究也显示，左卡尼汀对糖尿病周围神经病变病人的症状尤其是疼痛具有显著改善作用[23]。

2.4肝脏相关疾病

由于左卡尼汀在肝脏及肾脏合成，故当肝脏受损或者结构异常可能导致左卡尼汀合成障碍，造成继发性缺乏。有研究显示，肝脏疾病可引起继发性内源性肉碱缺乏，而补充外源性左卡尼汀可起到保护肝功能作用[24]。

2.4.1肝硬化 慢性肝病病人因体内左卡尼汀的合成障碍，抑制长链脂肪酸β-氧化，导致细胞内脂肪酸堆积，加速肝细胞死亡及肝功能恶化[25]。研究显示，肝硬化伴有脂肪肝病人，大多存在左卡尼汀缺乏。因此外源性增加左卡尼汀可促进脂肪酸氧化，有效改善肝脏脂肪代谢，从而改善肝细胞内脂肪酸堆积并为生命活动提供能量，起到调脂保肝作用。

2.4.2非乙醇性脂肪肝(NASH) 15%～40% NASH可发展到肝硬化，目前已成为我国常见的慢性肝病之一，其主要表现为肝细胞线粒体脂肪酸β氧化能力减退，从而使肝细胞脂质代谢紊乱。MALAGUARNERA等[26]报道，左卡尼汀可降低NASH病人TNF-α、C反应蛋白水平和肝酶(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酸转肽酶)水平，并可改善血糖水平、脂质代谢、胰岛素抵抗指数和肝脏组织学表现，表明补充左卡尼汀可减轻肝脏脂肪变性，改善肝功能。

2.4.3乙醇性肝病 BYKOV等[27]对乙醇介导肝脏变性的老鼠研究显示，乙醇可使肝脏细胞脂肪变性，破坏肝细胞膜结构，使肝酶和炎症因子(如TNF-α)水平升高，而补充外源性肉碱可以改善脂肪堆积，降低TNF-α浓度，抑制炎症反应，提示高、中浓度左卡尼汀可显著保护乙醇所致急性肝损伤。国外研究显示，左卡尼汀治疗乙醇性肝病，可改善病人的临床症状，优化脂肪酸结构，并且可明显降低血浆氨浓度[28]。表明左卡尼汀可保护肝细胞膜结构，改善乙醇中毒导致的肝功能损伤。

2.4.4病毒性肝炎 研究结果表明，补充左卡尼汀能促进肝炎病人的脂肪酸代谢，改善血脂水平，减轻肝脏脂肪变性程度[29]。傅熙玲等[30]研究显示，使用左卡尼汀治疗慢性乙型肝炎并脂肪肝，可显著提高有效率。

2.4.5肝性脑病(HE) HE是严重肝病时机体代谢紊乱，多种因素综合作用的结果。当病人肝脏功能损伤后可导致内源性左卡尼汀合成障碍，加重代谢紊乱。安慰剂对照研究显示，给予HE病人左卡尼汀3个月后，左卡尼汀组空腹血清NH4+水平显著下降[31]。MALAGUARNERA等[32]的研究显示，对于HE 1级病人左卡尼汀可明显改善其精神状态，并且在SPPB评分上表现出明显优势；对于HE 2级病人，左卡尼汀组6 min行走测试可表现出更为明显优势。

2.5男性不孕症

男性不孕症在男性中约占7.5%，目前已成为重要的不孕原因，多数与精子功能异常有关。有研究显示，与血清相比，附睾内左卡尼汀含量明显增高。附睾内精子的运动、成熟和发生过程主要依靠脂质代谢。一项系统评价共纳入862例病人，结果示左卡尼汀类药物可显著提高临床妊娠率以及前运动精子比例[33]。近年研究显示，左卡尼汀可明显改善不孕症男性精子质量[34-35]。上述研究表明，左卡尼汀可改善精子质量，在精子的代谢中扮演重要角色。

2.6感染性休克

脓毒血症是由感染、理化等因素引起的全身炎症反应综合征，其所致的多脏器功能衰竭病人的病死率高达35%～70%，是目前世界范围内导致死亡的主要原因之一[36]。目前有研究显示，在脓毒血症病人体内血清和尿液中左卡尼汀水平出现异常[37]。原因可能为病人在脓毒血症时，出现代谢亢进或急性肝肾功能不全，导致体内肉碱缺乏。左卡尼汀缺乏可导致能量代谢异常、代谢产物堆积、脂肪代谢异常。由于左卡尼汀代谢异常，细胞更易受到炎症递质(TNF-α、LPS)的影响，进一步导致感染性休克和多脏器功能衰竭，补充外源性左卡尼汀可抑制有毒酰基CoA化合物的聚积，改善能量合成不足[38]。1989年，TAKEYAMA等[39]首次发表关于左卡尼汀治疗脓毒血症的研究，结果示左卡尼汀可明显改善大鼠的存活率。WINTER等[40]研究显示，在肿瘤和感染性休克病人中，左卡尼汀通过降低血清炎症因子水平发挥有益的影响。一项左卡尼汀应用于感染性休克的Ⅱ期临床试验结果显示，左卡尼汀可改善感染性休克病人的28 d死亡率及SOFA评分[41]。上述研究提示，左卡尼汀在改善脓毒血症的脂质代谢过程中发挥重要作用，可改善脓毒血症的严重程度。

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(本文编辑 马伟平)

2013-12-05；

2014-03-05

孙树强(1987-)，男，在读硕士研究生。

彭鹏(1965-)，男,主任医师，硕士研究生导师。

R977

A

1008-0341(2014)03-0275-04