缺血性脑卒中的药物治疗进展

王 婧

（济南护理职业学院 药理教研室，山东 济南 250102）

脑卒中（Stroke），又名脑中风、脑血管意外，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。是指在脑血管疾病的病人，因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂，而造成急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。脑中风是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一,也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多、致残最重的病种。根据统计中国每年新发病例超过200万，其中1／3成为永久性残废，而另外的1／3导致了死亡。因此，充分认识脑中风的严重性，提高脑中风的治疗与预防水平是当务之急。本文将近5年来有关缺血性脑卒中的药物治疗的资料及报道作简要综述。

1 溶栓治疗

脑梗死发生后如何保护梗死区即将死亡的神经细胞即CT上所谓的“半暗区”是目前研究的重点。即使是脑梗塞早期，病变的中心部位坏死已经是不可逆的，但是及时恢复血流和改善组织代谢就可以抢救梗死周围仅有功能改变的组织，避免组织形成坏死。由于大多数缺血性脑卒中的发生是由颅内动脉血栓栓塞性堵塞引起的，维持和改善缺血区域的血流灌注成为治疗的关键环节。因此，血管再通复流是最合理的治疗，溶栓是公认的最有效治疗。

1.1 组织纤溶酶原激活剂（tPA）

缺血性脑血管病早期增加脑梗塞患者血浆中组织纤溶酶原激活剂（tPA）水平，促进血栓溶解，降低纤维蛋白原浓度，改善微循环使血流再通。尽管位于核心部位的缺血组织可能无法挽救，但其临近部位的缺血组织可能因为循环和代谢的恢复而恢复正常。日本进行的1项随机对照研究，1小时完成静滴tPA，对98例患者治疗前后均即刻做血管造影，显示治疗后闭塞动脉完全或>50%的再通率，在治疗组(21%)明显高于对照组(4%)，4周后半球卒中评分(HSS)tPA组显著为优[1]。新近欧洲脑卒中溶栓研究(ECASS)，对发病6小时内的患者静滴tPA 1.1mg/kg(1小时完成)，结果tPA治疗组有效率优于对照组(41%对29%)，病死率及严重病残率则小于对照组(59%对71%)；但大的出血事件tPA组则显著高于对照组 (19%对7%)[2]。美国脑卒中溶栓研究(NINDS)，对发病3小时内624例患者给予静滴tPA0.9mg/kg(1小时完成)。该研究分两阶段观察，第1阶段主要观察治疗的早期(24小时时)反应，第2阶段则观察远期(3个月时)效果，结果早期及远期效果tPA组均显著优于对照组(有效率tPA组39%，对照组26%，病死及严重病残率tPA组61%，对照组74%)；而有症状颅内出血(ICH)tPA组(6.0%)明显高于对照组(0.3%)[3]。在应用tPA治疗脑卒中病人时，效果最好的时间段是发病后90min，发病后90～180min tPA治疗仍然有效，发病6h后则无明显效果。因此，在应用tPA治疗缺血性脑卒中需要选择合适的时间窗；为避免并发症的发生，要仔细选择适应患者；抗凝剂和抗血小板剂应该在tPA治疗24h后应用。

1.2 尿激酶

（尿激酶是1947年发现，1952年命名，1965年由日本首先生产）。因为尿激酶是从新鲜尿中提炼的，所以没有抗原性，也不容易造成过敏反应。尿激酶通过部分药物渗入血栓内部，激活血栓中纤溶酶原起内溶栓作用，部分药物激活血循环中的纤溶酶原起到表面溶栓作用，但对血液中纤溶系统的纤溶酶原III及凝血因子也有一定影响，故对有出血倾向者、大脑中动脉主干闭塞或严重脑栓塞者，尿激酶有引起梗塞后出血的危险，对这些病人要慎用。腔隙性脑梗塞不必用溶拴治疗。

1.3 东菱克栓酶(DF-521)溶栓

日本东菱药品工业株式会社生产的第二代溶栓药,为丝氨酸蛋白酶(0.8),具有增强组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA）的作用.由于DF-521主要与血栓接触才能发挥作用,故很少引起全身出血的副作用。赵宝华等观察东菱克栓酶（DF-521）治疗急性缺血性脑血管病共122例。10BU东菱克栓酶溶于100ml生理盐水静脉滴注1h以上，隔日1次，共3次，评价其有效性及安全性，症状明显改善或消失，无出血等副作用。结果TIA及腔隙性脑梗塞组基本痊愈率63.1%，总有效率97.5%，多灶性脑梗塞及大面积脑梗塞的梗塞组治愈率30%，总有效率91.3%。表明东菱克栓酶治疗急性脑梗塞，尤其是对TIA、腔隙性脑梗塞，疗效肯定，比较安全[4]。

1.4 蛇毒去纤酶(Ancrod)

蛇毒去纤酶是一种从马来亚蝰蛇毒液中纯化出的凝血酶样酶(Thrombinlike enzyme)。试验表明它可降低血浆纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂及抗纤溶酶水平，刺激血管内皮产生tPA。在1项临床治疗研究中，治疗组比对照组显著降低了早期病死率(5.6%对16.0%)，在总病死率或病残率上，治疗组与对照组无明显差异。无症状ICH率2组亦相似(7.6%对9.6%)，无大的颅内或颅外出血，或治疗组卒中复发。提示蛇毒对治疗缺血性脑卒中是有前途的[5]。国内则多采用东菱克栓酶治疗。

1.5 其它溶栓剂

有关链激酶的试验研究因为它的疗效不佳和患者死亡率高而停止，同样没有证据可以证明静脉给予链激酶可以缓解缺血性脑卒中患者的症状。另外，如阿尼链菌酶、葡萄球菌激酶等均没有详细的临床实验报告。

2 神经保护剂

梗死区缺血及再灌注使得局部自由基产物增多，脂质过氧化，加重血管内皮细胞的损伤，使内皮细胞水肿，通透性增加，加重脑组织损伤。内皮细胞内钙离子超载及白细胞-内皮细胞黏附的增强是再灌注损伤的另一重要改变，上述改变加剧微循环障碍，使得脑组织坏死增多。神经保护剂对血管再通或血流增加无影响，作用机制是在细胞水平纠正失衡，尽可能减少细胞损伤、加强溶栓效果，或者改善脑血流，但是目前尚没有成功的临床研究。

2.1 钙离子拮抗剂

尼莫地平为双氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过阻断中枢神经系统内细胞膜的钙通道，降低血液粘滞度，抑制血小板聚集，拮抗脑血管痉挛，增加脑血流量，是目前比较常用的一种药物。已有报道证实尼莫地平在蛛网膜下腔出血后对缺血性神经损伤具有保护作用。在3719例随机对照研究中，口服120mg未见有显著意义，但在发病12小时内患者接受治疗，不良结果的危险下降了38%[6]。由于这个原因，许多研究者对尼莫地平对缺血性脑卒中的影响进行了多项临床试验，但多数结果表明该药的治疗效果不显著。

2.2 谷氨酸受体拮抗剂

2.2.1 NMDA 受体拮抗剂：L-701252，L-701324，L-701273，GV150526A和HA966是目前正在开发的谷氨酸受体拮抗剂，它们都是通过抑制NMDA受体上的甘氨酸位点来拮抗其受体发挥作用的。在大鼠大脑中动脉阻塞模型中，GV150526A在梗塞发生6h内可以使梗塞范围减少50%。另一种NMDA受体拮抗剂，ACEA1021，也在动物试验中被证明具有神经保护作用。Celesta-t是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在60余例卒中患者中显示有神经保护作用，目前正进行Ⅲ期临床试验[7]。

2.2.2 AMPA受体拮抗剂：AMPA受体拮抗剂与腺苷受体激动剂及GABA受体激动剂相同，均有抑制突触前膜的谷氨酸的释放作用。与NMDA受体拮抗剂相似，AMPA受体拮抗剂如YM872、YM90K等对动物脑缺血模型具有保护作用，但是，NMDA和AMPA受体拮抗剂的临床试验并没有得到充分有效的报道，有的则因为其安全性和副作用被中途停止试验。

2.2.3 氮氧化物相关毒性调节剂：Lubeluzole,急性脑缺血患者发病6小时内接受Lubeluzole 7.5mg 1小时完成，继之静滴10mg/d，5日，或者首次15mg，继之20mg/d，5日。结果病死率低剂量组6%，高剂量组35%，对照组18%，表明低剂量是安全的[8]。

2.3 自由基清除剂

已知在正常的线粒体，因电子传递系统的作用，不产生活性氧，也不漏向组织，然而当缺血发生时，已确认从损伤的线粒体可放出多量的活性氧，这些活性氧引起细胞膜的自动氧化反应或脑缺血活化的酶反应（磷脂酶、单胺氧化酶、内皮细胞嘌呤氧化酶），使缺血的脑组织内活性氧产生亢进。具有脑保护作用的自由基清除剂应具有：（1）使自由基的毒性减弱或消失，最终反应生成无毒性的产物和原始清除形式；（2）由于自由基半衰期短，扩散范围有限，故要求药物能及时、足量到达目标部位，尤其要易于透过血脑屏障。

日本学者开发研究的AVS、MCI-186结束了Ⅲ期临床试验，全面改善患病程度，出院时Rankin计分与对照相比有明显优势。Tirilazad（U-74006F）是21-氨基类固醇类药物，具有血管内皮细胞和神经保护作用，它可通过自由基清除和稳定细胞膜达到抗脂质过氧化作用。新近对414例发病6小时内患者静滴Tirilazad 6 mg.kg-1.d-1，但结果却未见该药对缺血性脑卒中有改善作用[9]。另一研究也未显示出对3小时的神经缺损有改善作用[10]。高剂量的临床试验又因为其安全性而被终止。另外一种自由基清除剂ebselen是脂溶性有机硒化合物，通过阻碍谷胱甘肽过氧化物酶样作用抑制缺血区脂质过氧化。试验以发病后48h以内的脑梗塞为对象，进行口服给药300mg/d，4周后的机能预后为终点，与对照组比可见有意义的机能改善。

2.4 其它神经保护剂

GABA激动剂，clomethiazole神经生长因子，Basic-FGF抗ICAM-1抗体等都因安全性能差或无效等原因而终止临床试验。临床前动物模型要求我们做大量工作来确定药物明确的神经保护作用，这样才能对脑缺血病人的临床试验有重大帮助。目前仍有许多神经保护剂正在进行临床试验研究。希望它们的结果可以说明单独应用神经保护剂或溶栓剂合用是否具有有效性和安全性，从而指导对脑缺血患者的治疗。

3 中草药治疗

中药是我国的宝贵资源，对于干预脑缺血损伤病理过程的多条途径具有一定的可行性，到目前为止已有许多关于中药的脑保护作用的报道。例如：灯盏花乙素，具有改善血液循环，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善局部供血，使脑细胞的变形、坏死、水肿得到改善的功能[11]；丹参具有活血化瘀、抗凝促纤的作用，从而改善循环，提高脑细胞氧供应;血塞通主要成分为三七总皂苷，具有活血化瘀、通脉活络的作用,能扩张脑血管，改变血液流变性，防止血栓形成和促进纤溶，对缺血区脑组织具有保护作用[12]；大黄有抗感染、退热作用，增加血浆渗透压，改善微循环、降低颅内压、预防并发症(如感染、发热)、减轻后遗症等作用[13]。但是中草药多为复方治剂，提纯的单体还很少，且存在药效不强等缺点。因此，国内外学者仍不断开发和寻找疗效显著、副作用小的中药脑保护剂。

综上所述，尽管许多药物在治疗缺血性脑卒中具有改善症状的作用，但是，目前正式被批准使用的安全有效的药物还为数不多，许多药物还存在安全性能差、副作用多等不良因素。因此，研究既有效又安全的脑缺血治疗药物仍是各国研究者研究的重点之一。相信在不久的将来，随着研究手段的不断更新，人们对脑缺血的发病机制以及对脑缺血保护药物的研究日趋深入，将会有越来越多的药物走上临床试验阶段，造福于缺血性脑卒中的广大临床患者。

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［3］The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for actue ischemic stroke[J].N Engl J Med,1995;333：15811587.

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