泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊的处方工艺研究

宋成刚，李洪程，王耀朋，刘 彬，单 波，李国亮

(寿光富康制药有限公司，山东 寿光 262700)

泮托拉唑钠(PAZ－Na)是继奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代质子泵抑制剂。主要药理作用是通过胃壁细胞的H+/K+－ATP酶即质子泵抑制胃酸分泌，治疗酸紊乱及幽门螺旋杆菌感染［1］。泮托拉唑钠为苯并咪唑类化合物，含有亚磺酰基，易溶于水，对湿、热、光不稳定，在酸性条件下极易分解，在碱性条件下稳定性较好。通过查阅相关文献资料［2～4］发现微丸制备方法大部分采用载药微丸直接包衣的方法，其缺点是药物易发生迁移，影响药物的稳定性且生产耗能高、周期长。为增强药物稳定性，降低成本，缩短生产周期，本实验采用药物基丸包裹粉衣层后再包衣的方法，即空白基丸→药物层基丸→粉衣层基丸→隔离层基丸→肠溶层微丸。

1 仪器与试剂

DBL－1多功能制粒包衣机(重庆市科旭制药机械设备制造有限公司);岛津LC－20AT液相色谱仪;TU1810紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);泮托拉唑钠标准品(中国药品生物制品检定所，批号:100575－201104);泮托拉唑钠原料药(寿光富康制药有限公司，批号:20113001);羟丙甲纤维素(HPMC，山东泰安瑞泰纤维素有限公司，黏度:5 mPa·s);聚丙烯酸树脂乳胶液(连云港万泰医药材料有限公司);淀粉(山东聊城阿华制药有限公司);糊精(山东聊城阿华制药有限公司);蔗糖(湖南尔康制药有限公司);滑石粉(广西龙胜华美滑石开发有限公司)。

2 方法与结果

2.1 微丸及胶囊的制备

2.1.1 空白基丸的制备 称取处方量的空白基丸混合粉(淀粉55%、糊精30%、糖粉15%)置于离心制粒机中，配制5%的PVPK30作为黏合剂。喷浆转速50 rpm，主电机转速260 rpm。开始起母操作，当混合粉逐渐形成母粒时，取50～70目之间的颗粒。供粉机转速设为20 rpm，用空白基丸混合粉进行母粒放大操作，当颗粒逐渐放大到40～50目时过筛，置于流化床中进行干燥。进风温度设为75℃，风机频率为30 Hz，出风温度40～50℃，鼓风机鼓风量为26%，干燥30min。即得空白基丸。

2.1.2 药物层基丸的制备 取适量纯化水，缓慢加入3%的HPMC作为黏合剂，溶解完全后加入6%的磷酸氢二钠作为pH调节剂，加入处方量的泮托拉唑钠，50%的PEG－4000充分搅拌溶解。取处方量的空白基丸置于流化床中，进行上药包衣操作。喷枪压力为0.15 MPa，风机频率为35 Hz，进风温度在50～60℃，出风温度35～45℃。包衣结束后即得药物层基丸。

2.1.3 粉衣层基丸的制备 取适量纯化水，缓慢加入4%的HPMC搅拌至溶解，5%二甲硅油、1%吐温－80搅拌使其形成乳液，将45%淀粉、40%糊精、5%羧甲基淀粉钠缓慢加入充分搅拌使其成均匀的混悬液。取处方量的药物层基丸置于流化床中，进行粉衣层包衣操作。喷枪压力为0.20 MPa，风机频率为35 Hz，进风温度在55～65℃，出风温度45～55℃。包衣结束后，继续流化10min，即得粉衣层基丸。实验证明，当粉衣层增重为药物层基丸的70%时较好。

2.1.4 隔离层基丸的制备 配制浓度为5%的HPMC溶液，加入0.5%的枸橼酸钠、1%的聚乙二醇－4000，充分溶解，再加入2%的微粉化二氧化钛、1%的微粉硅胶，搅拌使其成均匀的混悬液，即得隔离层包衣液。取上述粉衣层基丸置于流化床包衣机中进行包衣。喷枪压力为0.15 MPa，风机频率为35 Hz，进风温度在50～60℃，出风温度35～45℃。结果表明，控制隔离层增重为粉衣层基丸的6%较好。

2.1.5 肠溶层微丸的制备 取聚丙烯酸树脂乳胶液200g、微粉硅胶20g、纯化水250g，充分混合成均匀的悬浊液，即得肠溶层包衣液。取上述隔离层基丸置于流化床包衣机中进行包衣。喷枪压力为0.20 MPa，风机频率为35 Hz。进风温度50℃，物料温度控制在36～40℃。包衣完成，继续流化干燥20min。实验证明，当肠溶层增重为隔离层基丸的16%较好。

2.1.6 微丸胶囊的制备 测定微丸中泮托拉唑钠的含量，根据含量确定每粒胶囊的灌装量。将所需微丸重量装入胶囊中即得泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

2.2 制备工艺的验证

2.2.1 耐酸力 取本品，照《中国药典》2010年版释放度测定法(附录ⅩD第二法)，采用溶出度测定法(附录Ⅹ C第二法)装置，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2g，加盐酸7mL，加水至1000mL)1000mL为释放介质，转速为75 rpm，依法操作，经120min时，弃去上述容器中的酸液，用水洗微丸至洗液呈中性，用pH 6.8磷酸盐缓冲液将颗粒移至100mL棕色量瓶中，加pH 6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液1mL，置10mL棕色量瓶中，用pH 6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密称取泮托拉唑钠对照品适量，用pH 6.8磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1mL中含40 μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，6粒供试品经耐酸力试验后测得的每粒含量不得少于标示量的90%。

2.2.2 释放度 取本品，照释放度测定法(附录ⅩD第二法)，采用溶出度测定法(附录Ⅹ C第二法)装置，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2g，加盐酸7mL，加水至1000mL)1000mL为释放介质，转速为75 rpm，依法操作，经120min时，弃去上述容器中的酸液，取出沉降蓝，用水洗微丸至洗液呈中性，加入pH 6.8磷酸盐缓冲液1000mL，转速不变，继续依法操作，经30min时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液;精密称取泮托拉唑钠对照品适量，用pH 6.8磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1mL中含40 μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%。

图1 3批泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊的体外释放曲线

由图1可知，3批泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊在人工肠液中45min时的释放度分别为(99.56±0.89)%、(98.87±0.67)%、(99.13±0.74)%。

3批泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊在人工胃液中120min时的释放量分别为4.59% ±0.78%、3.98% ±0.85%、4.12% ±0.65%，符合要求。

通过试验3批微丸胶囊可知，此工艺具有良好的可行性和重复性

3 讨论

3.1 粉衣层的有无对药物稳定性的影响 在“2.1.4”与“2.1.5”条件下，取同等药物层基丸和粉衣层基丸进行包衣。实验发现，未包粉衣层的隔离层基丸在包肠溶层包衣液时微丸显微弱的暗红色，而由粉衣层基丸包衣得到的微丸却没有变化。结果证明，由药物层基丸直接包衣得到的微丸中的部分药物变质，而由粉衣层基丸包衣得到的微丸中由于粉衣层的存在阻止了这一现象的发生。为此，取同等药物层基丸在同等条件下，使隔离层增重8%，包肠溶层包衣液时未出现上述现象，但溶出却不符合要求。

泮托拉唑钠含有亚磺酰基，显弱碱性，极易溶于水，在酸性水溶液中极易分解，在碱性条件下稳定性较好。笔者认为，药物层基丸直接包隔离层包衣液药物层基丸中的部分泮托拉唑钠发生“迁移”，溶于基丸的隔离层中，而肠溶层包衣液pH在4～6，因此在酸性条件下变性分解显微弱的暗红色。因此，本法采用在药物层基丸上包裹粉衣层后再包隔离层的方法，这样能够有效地阻止上述现象的发生，增强药物对湿热的稳定性。

3.2 粉衣层、隔离层、肠溶层的用量对微丸耐酸和释放的影响 泮托拉唑钠肠溶微丸的关键指标是耐酸和释放，因此实验中的关键因素为粉衣层、隔离层和肠溶层的用量。现以粉衣层(A)、隔离层(B)和肠溶层(C)的用量作为考察指标，选用L9(34)正交试验表进行试验。

表1 因素水平表

表2 正交试验结果

续表2:

表3 耐酸方差分析结果

表4 释放方差分析结果

由表3～4极差分析可知，影响因素的主次顺序为:C＞A＞B，其中C在耐酸和释放方面占主要作用。由表 2直观分析可知，在耐酸方面，处方A3B3C3较好;在释放方面，处方A1B1C1较好，但在耐酸与释放方面处方A3B3C3和A1B1C1不符合要求。综合考查，处方A2B2C2在耐酸和释放比较符合要求，据此确定最优处方为A2B2C2。即当粉衣层增重为药物层基丸的70%、隔离层增重为粉衣层基丸的6%、肠溶层增重为隔离层的16%时，微丸在耐酸和释放方面有较好的表现。

粉衣层、隔离层、肠溶层的合理用量是制备微丸的关键。制成的微丸载药率高，圆整均一，具有良好的耐酸和释放重现性，同时由于粉衣层的存在，降低了包衣液对药物稳定性的影响，减少了对隔离层、肠溶层包衣液的用量，缩短了包衣时间，提高了生产效率，适合工业化生产。

［1］Raffin RP，Jornada DS，Ré MI.Sodium pantoprazole －loaded enteric microparticles prepared by spray drying:effect of the scale of production and process validation［J］.Int J Pharm，2006，324(1):10－18.

［2］张倩，张晶，周欣，等.兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备［J］.中国药房，2010，21(5):433 －435.

［3］金一，王远飞，王成润，等.泮托拉唑钠肠溶缓释微丸的制备［J］.中国药学杂志，2009，44(13):997 －1001.

［4］张春叶，王凯东，姚建美，等.离心造粒法制备左旋泮托拉唑钠肠溶微丸［J］.中国药剂学杂志，2008，5(1):14－18.