4－(4，6－二吗啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺的合成

矫春丽，陈 彤

(烟台市食品药品检验所，山东 烟台 264000)

4－(4，6－二吗啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺(1)及其衍生物是重要的医药中间体，广泛应用于医药及相关中间体制备，例如新型PI3K抑制剂PKI587［1］。PI3K依赖性信号转导通路可调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动，但特定位点的基因遗传变异会导致PI3K依赖性信号通路过度表达造成肿瘤细胞的发生和持续发展［2，3］。使用PI3K信号通路的分子抑制剂被认为是针对癌症治疗的一个最有前途的方案［4～6］。PKI－587 是具有2，4－双吗啉 －1，3，4－三嗪结构的PI3K/mTOR双重抑制剂。4－(4，6－二吗啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)是合成PKI－587的重要中间体。其中文献报道关键中间体(4)的合成需要较低温度，并且后续合成路线复杂。

本研究参照相关文献设计新的合成路线并改进工艺，以三氯聚氰为起始原料，经过与吗啉取代，再经Suzuki反应制得中间体1，1的合成方法见图1。

1 实验部分

1.1 4，4’－(6－氯 －1，3，5－三嗪 －2，4－二基)二吗啉 (4)的合成 将2(30g，0.163 mol)和500mL丙酮置于1 L圆底烧瓶内。冰浴下缓慢滴入3(28.4 g，0.326 mol)的丙酮溶液150mL。滴毕室温搅拌30min。减压抽滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥后用乙醇重结晶得白色固体38.6 g，收率82.9%。mp:173～75℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ (ppm):3.609～3.706(16H，m)。ESI－MS m/z:287［m+1］+。

1.2 4－(4，6－二吗啉－1，3，5－三嗪－2－基)苯胺(1)的合成 将Pd(dppf)Cl24.76 g(5.83mmol)，对溴苯胺 18.06 g(0.105 mol)，双联硼酸频那醇酯44.44 g(0.175 mol)，乙酸钾22.90g(0.233 mol)，DMSO 300mL加入到反应瓶中，N2保护下80℃反应3 h，冷却，将中间体30g中间体4(0.105 mol)加入，补加15mL水，碳酸钾60g(0.435 mol)，80℃反应2 h，反应结束，减压抽滤，收集滤液，将滤液倒入1 L饱和食盐水中，600mL乙酸乙酯萃取3次(200mL×3)，合并有机层，600mL饱和食盐水洗涤3次(200mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，乙酸乙酯重结晶得到白色固体29.7 g，收率74.4%。mp:大于 250 ℃。1H －NMR(400 MHz，DMSO －d6)δ(ppm):3.342 ～3.774(16H，m)，5.722(2H，s)，6.554 ～6.576(2H，d)，8.038 ～8.060(2H，s)。ESI－MS m/z:343［m+1］+。

图1 4－(4，6－二吗啉 －1，3，5－三嗪 －2－基)苯胺的合成路线图

2 讨论

2与3反应时，用吗啉的丙酮溶液在冰浴下滴加到三氯聚氰的丙酮溶液中，避免采用复杂的低温条件，所得产品收率较文献报道高，并且处理方便。中间体6及1的制备采用“一锅法”，减少催化剂及溶剂的使用，节约成本。改进后的工艺原料易得、操作简便，总收率为61.7%(以2计)。

［1］Venkatesan AM，Dehnhardt CM，Delos Santos E，et al.Bis(morpholino－1，3，5－triazine)derivatives:potent adenosine 5＇－triphosphate competitive phosphatidylinositol－3 －kinase/mammalian target of rapamycin inhibitors:discovery of compound 26(PKI－587)，a highly efficacious dual inhibitor［J］.J Med Chem，2010，53(6):2636 －2645.

［2］唐琰，贡岳松，徐云根，等.mTOR抑制剂的研究概况［J］.有机化学，2011，31(7):1144 －1154.

［3］宣伟，邵藤，李义平，等.PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展［J］.现代药物与临床，2012，27(2):133 －137.

［4］Dehnhardt CM，Venkatesan AM，Chen Z，et al.Identification of 2－oxatriazines as highly potent pan－PI3K/mTOR dual inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21(16):4773－4778.

［5］Mallon R，Feldberg LR，Lucas J，et al.Antitumor efficacy of PKI－587，a highly potent dual PI3K/mTOR kinase inhibitor［J］.Clin Cancer Res，2011，17(10):3193 －3203.

［6］Venkatesan AM，Chen Z，dos Santos O，et al.PKI－179:an orally efficacious dual phosphatidylinositol－3－kinase(PI3K)/mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitor［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(19):5869－5873.