复方羊毛脂尿素乳膏的制备及稳定性考察和临床应用

李 成，巫小娟，蔡柳清，路 伟，曾繁涛，吴远婷

(1.深圳市福田区人民医院药剂科，广东 深圳 518033；2.嘉应学院医学院，广东 梅州 514015)

复方羊毛脂尿素乳膏的制备及稳定性考察和临床应用

李 成1，巫小娟1，蔡柳清1，路 伟1，曾繁涛1，吴远婷2

(1.深圳市福田区人民医院药剂科，广东 深圳 518033；2.嘉应学院医学院，广东 梅州 514015)

目的制备水包油型非离子复方羊毛脂尿素乳膏，考察其稳定性，并验证其治疗皮肤皲裂的临床效果。方法以羊毛脂和尿素为主药，以非离子型乳化剂司盘-60和吐温-60为配对乳化剂，以单硬脂酸甘油酯为稳定剂，采用反相快速加入法制备O/W型乳剂；通过离心试验、耐寒耐热试验、留样观察、pH值、乳滴粒径等考察其稳定性；并以尿素乳膏作对照，观察临床疗效。结果制备的乳膏细腻、均匀、稳定，易于涂布及洗除；稳定性试验均符合规定；临床疗效优于尿素乳膏。结论按本处方及制备工艺所得乳膏质量合格、性质稳定，所建立的质控方法可靠，临床疗效好。

复方羊毛脂尿素乳膏；制备；稳定性；临床应用

尿素乳膏是《中国医院制剂规范.第二版》收载的常用乳膏，用于鱼鳞病、手足皲裂及皮肤干燥等[1]，但临床治疗某些顽固性手足皲裂及皮肤干燥症时效果不佳。在某些民间治疗方法中，笔者发现使用羊油作为原料治疗效果不错，据此，开发一种以羊毛脂和尿素为主药、水包油型复方羊毛脂尿素乳膏。本文设计了3种处方，其中一种离子型乳化剂对，另两种非离子型乳化剂对，并选用不同比例的固态成分，通过对成品性状、pH值、乳滴粒径、耐寒热试验、离心试验、过敏试验和刺激性试验，选出质量合格的产品，并与尿素乳膏做对照，用于治疗严重的手足皲裂和皮肤干燥症，临床疗效确切，效果优于尿素乳膏，报道如下：

1 仪器与试药

JJ-1型可调速电动搅拌机(深圳天南海北有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)，LRH-150B型生化培养箱(广东省医疗器械厂)，pHS-3C数字pH计(雷磁仪器厂)，AG285电子天平(瑞士梅里达)，UV-2201型紫外分光光度计(日本岛津)。尿素乳膏(天津药业集团新郑股份有限公司，批号：1304171)，羊毛脂(湖南尔康制药有限公司，批号：20121001)，尿素(湖南尔康制药有限公司，批号：20121215)，硅油、甘油、黄凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯为药用级，其余均为分析纯。

2 处方及制备方法

2.1 处方 根据乳化剂的性质和人体皮肤的生理特性，在前期大量实验的基础上，初步选择了一种离子型和两种非离子型乳膏作为备选处方，组成见表1。

表1 处方组成(g)

2.2 制备方法 采用反相快速加入法[2-3]。取羊毛脂、硬脂酸、硅油、凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺(或司盘-60、吐温-60)，尼泊金乙酯(或山梨醇)加热熔融，然后保持温度75℃～80℃；另取甘油、尿素、水，加热至75℃～80℃，并略高于油相温度。在搅拌下，快速将水相一次性倾入油相中，快速均质搅拌乳化3～15 min，然后适当慢速搅拌至冷却凝固即得。

3 稳定性考察

3.1 性状 3个处方均可得到均匀、细腻、美观的黄色乳膏，且易于涂布和洗除，但软硬程度上有差别。1号处方软硬适中，涂布感觉稍油腻；2号处方稍硬，涂布不如1号处方；3号处方软硬适中，涂布感觉稍湿润。以1号和3号处方为适宜处方。

3.2 pH值测定 取乳膏5 g完全均匀分散在25 ml水中，测定pH，结果处方1 pH值为7.8，处方2 pH值为6.5，处方3 pH值为6.6。以2号和3号处方为适宜处方。

3.3 乳滴粒径测量 取适量乳膏置载玻片上，以少量生理盐水稀释，于10×10倍显微镜下观察测量，结果平均粒径为：1号处方为20 μm，2号处方为30 μm，3号处方为30 μm。3个处方均适宜。

3.4 耐寒试验 取乳膏置-15℃条件下恒温24 h，恢复室温后，观察外观性状及显微镜下观察乳滴，结果3个处方外观性状均无明显变化；3个处方在显微镜下均未观察到边缘模糊的乳滴。3个处方均适宜。

3.5 耐热试验 取乳膏置55℃和60℃条件下恒温24 h，观察外观性状及显微镜下观察乳滴，结果3个处方外观性状均无明显变化；处方2和处方3在60℃条件下，显微镜下观察到1～2个边缘模糊的乳滴。3个处方均适宜。

3.6 离心试验 分别取乳膏10 g盛于10 ml离心管内，分别在4 000 r/min和8 000 r/min离心15 min，结果3个处方均未分层，且外观性状未发生明显变化。3个处方均适宜。

3.7 刺激性试验和过敏试验 按《新药(西药)临床前研究指导原则(药理、毒理)》相关规定，考察刺激性和过敏性。结果除1号处方在刺激性试验动物大白兔破损皮肤显示略微红斑反应外，其余处方在完整和破损皮肤均无红斑和水肿反应及致敏现象。以2号和3号处方为适宜处方。

综合上述，结合人体皮肤的生理特性，宜选用3号处方。

4 临床应用

4.1 一般资料 将60例皮肤皲裂患者按年龄、性别、皮损程度随机分成两组，其中治疗组30例(复方羊毛脂尿素乳膏)，对照组30例(尿素乳膏)。

4.2 治疗方法 用温水洗净患处，吸干水分后分别涂上对应的乳膏，每天3～4次，2周为一个疗程。每3 d记录一次病情及不良反应。

4.3 疗效判断标准 ①痊愈：裂口愈合，痛觉消失，皮肤恢复光泽、弹性；②显效：裂口明显改善，痛觉减轻，皮肤光泽明显恢复；③好转：裂口有所改善，痛觉稍微减轻，皮肤光泽部分恢复；④无效：裂口不愈合，皮损无明显改善或加重。以痊愈和显效计算总有效率。

4.4 结果 治疗组30例：痊愈26例，显效2例，好转2例，无效0例；对照组30例：痊愈21例，显效4例，好转3例，无效2例。治疗组总有效率为93.3%，对照组总有效率为83.3%，治疗组比对照组疗效明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。

5 讨论

5.1 尿素的作用 尿素有角质层水合作用、止痒作用、促进皮肤穿透作用，能使皮肤角蛋白溶解变性，增加渗透压，保持皮肤中的水分，从而使皮肤软化，减轻皮肤皲裂症状，防止皮肤干裂和皲裂[4-5]。临床上用15%尿素乳膏来治疗手足皲裂，但是长期使用会出现不良发应如过敏、瘙痒等。尿素乳膏在临床有广泛的应用，但在一些重症顽固性皮肤皲裂及干燥症方面效果欠佳。

5.2 羊毛脂的临床应用基础 通过民间中医秘方利用羊油作为原料治疗顽固性重症皮肤皲裂的临床基础，查阅相关文献，羊毛脂为羊毛上附着的一种脂肪含胆固醇和羟胆固醇及三萜类和其脂肪醇，对皮肤无不良作用，是优良的润肤基质，易被皮肤吸收[6-7]；它不仅通过阻滞外表水分的损失起润湿作用，而且使这些水分乳化，故可以作为保湿剂和缓冲剂，可以让皮肤光滑柔嫩；它可吸收大约30%的水，具有良好的润滑作用，通过延迟，而不是完全组织水分透过表皮层来维持皮肤通常的含水量；羊毛脂也是一种良好的透皮促进剂。

5.3 尿素与羊毛脂结合的优势 复方羊毛脂尿素乳膏，结合了尿素软化皮肤，增进角质层水合作用，且添加羊毛脂作为主药，含量高达25%，它对皮肤无不良作用，是优良的润肤基质，能很好的维持皮肤通常含水量这两者的特性，用于临床上治疗手足皲裂、角质型湿疹、鱼鳞病等，特别是治疗重症顽固性皮肤皲裂及干燥症有良好的效果。

5.4 剂型选择与制备工艺 在剂型方面，选择了O/W型乳膏，比水溶性及油脂性软膏更能发挥剂型优势，O/W型乳膏剂对皮肤表面的分泌物有亲和力、不妨碍皮肤表面水分的蒸发，涂布后舒适且易于洗除，且处方中大比例的羊毛脂及油相又能很好的水合角质层、软化皮肤。

在乳化剂方面，选择混合非离子型乳化剂。使用单一乳化剂不仅要求用量大，刺激性大，而且产品质量不稳定。有文献指出[7]，使用混合乳化剂能使油相、水相连接得更充分、乳膏性质更稳定。本实验选用不同HLB值表面活性剂作为配对乳化剂，并以单硬脂酸甘油酯作为稳定剂，结果所得产品质量更好。并且选用中性的司盘-60和吐温-60组成乳化剂对，比弱碱性的胺皂和十二烷基硫酸钠组成的乳化剂对性质温和，对皮肤无刺激。

根据工艺经验报道[2-3]，对于非离子乳化剂，一般采用反相快速加入法，并强烈均质搅拌，较传统的将内相加入外相的方法，由于有一转相过程，所得内相颗粒较小，乳膏细腻、均匀，质量稳定。

[1]中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范(西药制剂第二版)[S].北京:中国医药科技出版社,1995:140-141.

[2]沈美意.逆相转型法配制橄榄油尿素乳膏[J].海峡药学,2011,23 (11):19.

[3]赵东坤.新型尿素乳膏制备工艺的研究[J].中国实用医药,2011,6 (16):144-146.

[4]苏玉萍,王艳丽,周亚丽.20%尿素乳膏的制备及临床疗效观察[J].中国社区医师(医学专业),2012,14(311):195

[5]汪 科.尿素酸软膏治疗手足皲裂症临床研究[J].中国药物应用与监测,2004,(3):4-6.

[6]顾莉琴.化妆品学[M].北京:中国商业出版社.2000:194.

[7]罗明生,高天惠.药剂辅料大全[M].成都:四川科学技术出版社, 1993:277.

Preparation of compound lanolin urea cream and investigation of its stability and clinical application.

LI Cheng1,WU Xiao-juan1,CAI Liu-qing1,LU Wei1,ZENG Fan-tao1,WU Yuan-ting2. 1.Department of Pharmacy,the People's Hospital of Futian District of Shenzhen,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA;2.Medical College of Jiaying University, Meizhou 514015,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo prepare a nonionic compound lanolin urea cream of the oil in water type and investigate its stability,and to verify its clinical efficacy for the treatment of chapped skin.MethodsThe O/W compound lanolin urea cream was prepared by fast-adding reversed phase preparation method with urea and lanolin as principal components,non-ionic emulsifier span-60 and tween-60 as paired emulsifier,and glycerol monostearate as stabilizer. The stability of cream was evaluated by centrifugation test,cold and heat resistant test,sample observation test under room temperature,pH,droplet size.The clinical efficacy of cream was verified with urea cream as a reference preparation.ResultsThe prepared cream was stable,uniform in color,homogeneous,exquisite and easy to spread and wash out.The results of stability test were in accordance with the regulations of SFDA.The clinical efficacy of the prepared cream was better than that of urea cream.ConclusionThe formulation and preparation technology of compound lanolin urea cream is optimal and feasible.The prepared cream has a good stability and controllable quality.The cream has excellent clinical efficacy and is worthy of wide use in clinical practice.

Compound lanolin urea cream;Preparation;Stability;Clinical application

R986

A

1003—6350（2014）23—3512—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1370

2014-05-20)

李 成。E-mail：lichengwanli@163.com