脑白质疏松与血清同型半胱氨酸、S100β及轻度认知障碍关系的临床研究

谷晓林 魏丽萍 李 梅

（山东省莱芜市人民医院神经内科，山东 莱芜 271199）

脑白质疏松与血清同型半胱氨酸、S100β及轻度认知障碍关系的临床研究

谷晓林 魏丽萍 李 梅

（山东省莱芜市人民医院神经内科，山东 莱芜 271199）

目的 研究脑白质疏松与血清半胱氨酸、S100β及轻度认知障碍关系。方法 选择160例患者分为脑白质疏松组与对照组，各组80例，分别行核磁共振及血清同型半胱氨酸、S100β检测、简易智能量表评分。结果 ①脑白质疏松组血浆同型半胱氨酸水平（21.76±4.68 ）μmol/L明显高于对照组（15.27±4.46 ）μmol/L（t=8.561，P＜0.01）同型半胱氨酸水平与LA分级均呈上升趋势，除中度亚组及重度亚组两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）外，其他组两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。②中、重度脑白质疏松组患者的血清S100β浓度显著高于轻度脑白质疏松组和对照组，差异有统计学意义。（P＜0.05）脑白质疏松组轻度亚组与对照组S100β差异无统计学意义。③中、重度亚组与对照组相比、重度亚组与轻度亚组比较MMSE评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。脑白质疏松组在计算、延时记忆、视空间方面得分明显低于对照组（P＜0.05）而在定向力、命名、即刻记忆、复述、三步命令、阅读、书写等方面无明显差异（P＞0.05）。结论 高同型半胱氨酸血症是脑白质疏松症的一个独立危险因素；脑白质疏松症严重程度与血清S100β浓度相关，血清S100β浓度可作为脑白质疏松患者脑损害程度的生化指标。脑白质疏松与老年患者认知功能密切相关；脑白质疏松症不同分级与认知功能损害程度存在相关性。

脑白质疏松；同型半胱氨酸；S100β；轻度认知障碍

随着老龄化社会来临，老年性痴呆已成为危害老年人身体健康的重大慢性病，世界卫生组织（WHO）公布其为全球性的难治性疾病，对社会及家庭造成沉重负担，引起了全社会的重视。随着疾病谱的改变以及健康观念的更新，对老年期痴呆防治重心整体前移，转移到轻度认知障碍阶段。轻度认知障碍是介于正常老年人与老年期痴呆的临界状态[1]。随着神经影像学、神经心理学等学科的发展，人们逐渐认识到脑白质疏松（LA）相关轻度认知障碍时在临床中易于早期发现、可以及时干预的一种血管性轻度认知障碍的类型[2]，是早期诊断，早期治疗的切入点。本研究选择脑白质疏松与同型半胱氨酸、S100β及轻度认知障碍的临床关系，为临床早期诊断、早期治疗提供依据。

表2 两组MMSE总分及各亚项得分比较（）

表2 两组MMSE总分及各亚项得分比较（）

注：对照组与LA组相比，①P＜0.05，②P＜0.01

组别 总分 定向力 命名能力 即刻记忆 注意计算 延迟记忆 复述能力 三步命令 阅读能力 书写能力 视空间能力对照组 27.76±1.9 9.80±0.28 2 3 3.71±1.13 2.57±0.75 0.99±0.082.74±0.51 1 0.96±0.19 0.99±0.08 LA组 23.68±0.49① 9.97±0.17 2 3 1.39±0.32①1.10±0.94①0.97±0.17 2.89±0.40 1 1.00±0.00 0.63±0.36②

1 资料与方法

1.1 研究对象

①病例入选标准：a.年龄60～80岁；b.无精神病史，神经查体无异常；c.配合检查化验。②病例排除标准：a.有明显神经系统症状或体征。b.严重的内科系统疾患。c.根据DSM-Ⅳ标准确诊的痴呆。d.抑郁症或精神分裂症。e.不在年龄范围内。f.近期使用任何可能影响测试结果的药物。③入选病例资料：2012年6月至2013年6月共选择符合标准的患者160例，分为对照组及实验组。两组患者的年龄、性别、无统计学意义，具有可比性。对照组80例，男35例，女45例；年龄60～80岁，平均73.55岁。实验组80例，男38例，女42例；年龄60～78岁，平均72.52岁。两组年龄及性别差异无统计学意义。

1.2 方法

脑白质疏松分级：采用Wahlund等提出的年龄相关白质分级量表（age-related white matter chan-gesrating scale，ARWMCRs），ARWMCRs 评分范围在0～24分，轻度0～3分，中度4～7分，重度8～24分。

同型半胱氨酸检测：抽血前1 d注意避免高蛋白饮食，清晨空腹抽取静脉血2mL，用肝素抗凝，冰水浴保存，采血后1 h离心，24 h内用循环酶法检测血清同型半胱氨酸水平。

血清S100β测定：于同天空腹抽静脉血5 mL，不抗凝，分离血清后置于-200C冰箱内保存。S100β试剂盒由瑞典CanAg公司提供。严格按照试剂盒说明书操作。

MMSE（简易认知功能量表）测试：选择安静少干扰的治疗室进行测试，对符合条件的老年人逐个行问卷测试。调查者均由受过专业培训的医务人员进行，向受试者说明调查方式及测试目的，待其情绪稳定放松后采用交谈和观察方式进行资料采集及认知功能量表测试。简易精神状态检查量表（MMSE）评分在相应文化程度划界分以上：文盲＞17分，小学＞20分，中学及以上＞24分。

1.3 统计学处理

采用SPSS10.0软件包进行统计学分析。计量资料采用u检验和方差分析，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05，P＜0.05差异有显著性。

2 结 果

两组患者血浆同型半胱氨酸浓度比较：脑白质疏松组血浆同型半胱氨酸水平（21.76±4.68）μmol/L明显高于对照组（15.27± 4.46）μmol/L（t=8.561，P＜0.01）。见表1。

表1 LA分级与血浆同型半胱氨酸、S100β水平、MMSE评分的关系

表1结果显示：①同型半胱氨酸水平与LA分级水平呈上升趋势，除中度亚组及重度亚组比较差异无统计学意义外（P＞0.05），其他组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。②中、重度脑白质疏松组患者的血清S100β浓度显著高于轻度脑白质疏松组和对照组，差异有统计学意义。（P＜0.05）脑白质疏松组轻度亚组与对照组S100β差异无统计学意义。③脑白质疏松组轻度亚组与对照组相比，MMSE评分差异无统计学意义（P＞0.05）；中、重度亚组与对照组相比、重度亚组与轻度亚组比较MMSE评分显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2显示脑白质疏松组在延时记忆、计算、视空间能力方面得分明显低于对照组（P＜0.05），而在命名、定向、即刻记忆、复述、三步命令、阅读、书写等方面无明显差异（P＞0.05）

3 讨 论

脑白质疏松症是脑功能老化的一种影像学表现，临床表现为导致认知情绪功能障碍、步态障碍和小便失禁等，不但影响了老年人的生活质量，且增加老年人群的致残率、病死率。流行病学调查发现每年大约有10%～15%的轻度认知障碍患者转化为痴呆[3]。在65岁以上的老年人中有70%存在脑白质疏松[4]。本研究显示，脑白质疏松症在60岁以上老年人中的发生率为63.8%。此结果是基于头颅磁共振检查得出的结论。目前LA的发病机制仍未完全清楚，公认的危险因素是年龄和高血压，其他危险因素包括高同型半胱氨酸血症、血管内皮功能障碍、血压变异性、载脂蛋白E基因多态性、无症状性卒中以及心功能障碍等可能与LA的发病相关，但目前不能完全解释其发生和发展。

同型半胱氨酸是人体内营养必须氨基酸蛋氨酸在人体内代谢的中间产物。生理状态下，血浆中同型半胱氨酸的含量极微，成人一般空腹血清同型半胱氨酸含量为5～15 μmol/L。60岁以上老人血清同型半胱氨酸含量为15～20 μmol/L，当有营养吸收障碍时同型半胱氨酸水平会升高，近年来大量国内外研究证实血清同型半胱氨酸是心脑血管及外周动脉粥样硬化疾病的独立危险因素之一，而大多数学者都支持脑白质疏松属于脑小血管病的表现。本研究发现，血清同型半胱氨酸水平升高也是脑白质病变的独立危险因素，与脑白质疏松病变严重程度相关。在脑白质疏松组血浆同型胱氨酸水平明显高于非脑白质疏松组，脑白质疏松越严重其血浆同型胱氨酸浓度越高，与国外报道基本一致。高同型胱氨酸水平引起脑白质疏松的机制目前尚未完全清楚，推测是高同型胱氨酸水平主要通过损伤血管内皮细胞，促使低密度脂蛋白过氧化，形成氧化修饰低密度脂蛋白，从而引发血管内皮细胞凋亡的细胞自杀机制。血管内皮细胞丧失功能后，一方面可以造成一氧化氮分泌减少，导致慢性脑低灌注，另一方面脑血管的自我调节能力减弱，血脑屏障破坏，从而产生白质疏松。

S100β是S100蛋白家族中最具活性的成分，属于钙离子结合酸性蛋白，主要存在于脑星形胶质细胞，因此在脑组织中主要由星形胶质细胞分泌，属于脑特异性蛋白，是胶质细胞被激活的标志。但Kapural认为，血清S100β蛋白不仅可以作为脑损伤的标志，还可以单独作为血脑屏障损害的一个标志。目前有研究指出，低灌注损害学说即慢性脑缺血导致脑白质疏松症。而中、重度脑白质疏松患者血清S100β血清浓度升高，可能与患者严重的小血管损害导致慢性脑缺血性低灌注及血脑屏障破坏有关，慢性脑缺血性损害可使脑胶质细胞慢性活化，并不断分泌S100β。S100β蛋白通过破坏的血脑屏障进入血液，导致血清中S100β蛋白水平增高。

国内外关于脑白质疏松在认知功能障碍中的作用仍存在争议。虽然脑白质疏松可见于部分认知正常的老年人，但大多数学者认为脑白质疏松严重程度与认知障碍有密切关系[5]。脑白质疏松患者白质神经纤维与脑叶联系的完整性中断，信息的采集、加工、处理、传递受损[6]。内侧边缘环路，防御环路，基底外侧边缘环路联系中断，临床就会表现出相应的认知障碍，欧洲多中心、大样本临床研究也发现脑白质疏松可导致认知功能障碍，包括注意力、记忆力、计算能力、视空间能力和运行等方面均受累及。本研究结果显示，无明显局灶性神经系统症状体征的脑白质疏松患者已经存在轻度认知功能障碍；脑白质疏松越严重，认知功能损害越明显。脑白质疏松引起的轻度认知障碍为斑片状损害，以损害注意计算、视空间能力、延迟记忆为主。

综上所述，血清同型半胱氨酸，为脑白质疏松症独立危险因素，脑白质疏松症严重程度与血清S100β浓度相关，可作为脑白质疏松患者脑损害程度的生化指标。脑白质疏松症与轻度认知障碍密切相关，通过积极补充叶酸和维生素B12降低血清同型半胱氨酸水平，有可能是预防及延缓老年性痴呆的一个重要措施.本课题在研究过程中难免会出现许多不足之处，如样本量偏少，横断面研究及认知障碍检测工具单一等。今后我们准备与更多医疗机构合作，进一步全面深化，做进一步深入细致的研究。

[1] 中国防治认知障碍专家共识专家组.中国防治认知功能障碍专家共识[J].中华内科杂志,2006,45(2):171-173.

[2] Bower JV.The concept of vascular cognitive impairment[J].J Neurol Sci,2002,203-204:11-15.

[3] 黄觉斌,张震馨,洪霞,等.自然人群中老年人轻度认知障碍的随访研究[J].中华神经科杂志,2004,37(2):105-108.

[4] Turner ST,Jack CR,Fornage M,et al.Heritability of leukoaraiosis in hypertensive sibships [J].Hypertension,2004,43(9):483-487.

[5] Schmidt R,Petrovic K,Ropele S,et al.Progression of leukoaraiosis and cognition [J].Stroke,2007,38(9):2619-2625.

[6] Carcia JH.Pathogenesis of leukoaraiosis:areview[J].Stroke,1997, 28(3):652-659.

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1671-8194（2014）19-0208-03