BRCA-1在三阴性乳腺癌中的表达与含铂方案化疗敏感性的临床研究

王 嵬陈 曲哈敏文*

（1 辽宁锦州市中心医院,辽宁 锦州 121000；2 辽宁医学院附属第一医院,辽宁 锦州 121000）

BRCA-1在三阴性乳腺癌中的表达与含铂方案化疗敏感性的临床研究

王 嵬1陈 曲1哈敏文2*

（1 辽宁锦州市中心医院,辽宁 锦州 121000；2 辽宁医学院附属第一医院,辽宁 锦州 121000）

目的根据BRCA-1在三阴性乳腺癌（TNBC，triple negative breast cancer）中的表达情况，分析其与含铂化疗方案的敏感性。方法 通过临床随访分析探讨BRCA-1蛋白在三阴性乳腺癌的不同表达与含铂药物化疗后生存期（中位OS，中位PFS）的关系。结果BRCA-1蛋白阴性表达组应用含铂药物化疗后中位OS、中位PFS较阳性表达组明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 三阴性乳腺癌中BRCA-1蛋白阴性成为潜在三阴性乳腺癌应用含铂化疗敏感性的预测因子。

BRCA-1；三阴性乳腺癌；含铂方案；化疗敏感性

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER-2）均为阴性的乳腺癌。对于TNBC来说,目前还没有公认并有针对性的治疗指南,所以,其治疗一般是按照常规标准进行。系统性化疗是三阴性乳腺癌主要的全身性治疗手段,但针对各种化疗药物的反应,个体差异很大。基于此,TNBC患者就需要制订更有针对性的个体化治疗方案。已有研究指出,以铂类为基础的化疗方案可以提高三阴性乳腺癌的敏感性与反应率。BRCA-1基因是一种抑癌基因。大多数TNBC存在BRCA-1基因突变。最近的研究表明相关DNA修复基因的表达或功能的变化对散发乳腺癌的发生也起了重要作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2004年1月至2010年12月在锦州市中心医院普外科手术治疗明确诊断为乳腺癌,免疫组化证实ER（-）、PR（-）、HER-2（-）的患者共72例,均为女性,中位年龄47岁；浸润性导管癌56例、浸润性小叶癌11例、其他5例；有淋巴结转移者43例、无淋巴结转移者29例；根据2003年AJCC标准进行分期,Ⅰ期10例、Ⅱ期36例、Ⅲ/Ⅳ期26例。应用免疫组化方法检测肿瘤组织BRCA-1表达,其中BRCA-1在三阴性乳腺癌组织中的阳性表达率为76.4%,阴性表达者为23.6%。

1.2 方法

①化疗方案:全部患者均接受含铂方案药物治疗,化疗至少完成2周期。NP方案:长春瑞滨40 mg/m2,第1、8天,顺铂25 mg/m2,第1～3天。GP方案:吉西他滨1000 mg/m2,第1、8天,顺铂25 mg/m2,第1～3天。②疗效评价:本研究中三阴性乳腺癌患者均为术后,参考国内外同类研究选取总生存期（OS）、中位 OS、无进展生存时间（PFS）、中位PFS评价疗效。总生存期（overall survival,OS）:患者开始化疗日期至患者死亡或最后1次随访日期。无进展生存时间（progression free survival,PFS）:患者开始化疗日期至肿瘤进展或最后1次随访日期。③随访:对所有患者均采用门诊或电话随访形式,随访的起始时间为患者化疗结束,随访的截止日期为2010年12月,或由于复发、转移及其他原因死亡的日期。随访时复查乳腺、淋巴结彩超、胸腹部CT、头CT或MRI等,所有病例均有完整的临床资料及随访资料。对不愿继续配合或失访的患者作为脱落病例。

1.3 统计学分析

生存数据分析采用Kaplan-Meier法,均采用双侧检验,以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

随访72例三阴性乳腺癌患者,脱落5例,共完成随访病例67例。通过对BRCA-1的生存分析得出结果:BRCA-1蛋白阴性表达组的中位PFS、中位OS均长于阳性表达组的中位PFS、中位OS。BRCA-1阳性组中位PFS、中位OS分别为11.90、23.10个月（95% CI=10.538～13.262,17.844～28.356）；BRCA-1阴性组中位PFS、中位OS分别为17.08、36.10个月（95% CI=12.592～21.568, 19.303～52.897）；两组中位PFS比较,差异具有统计学意义（P=0.000）。见图1和图2。

图1 BRCA-1不同组PFS生存曲线

图2 BRCA-1不同组OS生存曲线

3 讨 论

三阴性乳腺癌由于缺乏分子靶点,其治疗进展缓慢。该类型具有特殊的生物学行为和临床病理特征,患者多为绝经前女性,尤其非洲裔美国妇女发病率高（39%）[1-2]。国内各地报道差别较大,TNBC约占乳腺癌的6%～24%。不论分期如何,均较早发生局部复发或远处转移,内脏转移多于骨转移,脑转移发生率较高,无病生存率和总生存率均较低[3]。对于三阴性乳腺癌来说,目前还没有公认并有针对性的治疗指南,所以,其治疗一般是按照常规标准进行。系统性化疗是三阴性乳腺癌主要的全身性治疗手段,但针对各种化疗药物的反应,个体差异很大。

目前,乳腺癌的化疗多是以蒽环和（或）紫杉类药物为基础,但三阴性乳腺癌往往表现为耐药。这样,含铂类药物的化疗方案得到众多学者的关注并开展了多中心的临床研究。Sirohi等[4]研究了328例（其中TNBC64例）乳腺癌患者,均接受以铂类药物为基础的化疗方案,TNBC患者pCR（病理完全缓解率）显著高于非TNBC患者（88%,51%）,但5年总生存率TNBC患者为64%,而非TNBC患者为85%,5年无瘤生存率TNBC患者为57%,非TNBC患者为72%。因此,为了进一步优化铂类的应用,需要深入研究在三阴性乳腺癌中与铂类药物敏感性相关的因子,通过检测这些因子来指导临床治疗,使更多的患者从化疗中收益。

BRCA-1基因是一种抑癌基因。体外实验及Husain[5]等研究, BRCA-1表达上调可导致顺铂耐药,在乳腺癌的顺铂耐药细胞MCF7中BRCA-1呈高度表达。研究表明低水平的BRCA-1加强对顺铂的敏感性和对紫杉醇的抵抗,而正常和高水平的BRCA-1观察到相反的现象。

本研究结果显示,BRCA-1阴性表达组应用含铂方案化疗后的中位PFS、中位OS均长于阳性表达组,差异有统计学意义（P＜0.01）,提示BRCA-1表达下调对含铂化疗方案更敏感,与上述研究结果相似,出现上述结果原因可能为BRCA-1功能的失活与DNA双链断裂的修复功能受损有关,故对DNA交联剂、诱导DNA双链断裂药物铂类敏感。

新分子技术的应用将会对辨别影响细胞存活的因子提供非常有价值的帮助,并为治疗三阴性乳腺癌提供可能的靶点,最终使罹患这种疾病的患者提高生活质量,延长生存期。

[1] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[2] Futreal PA,Liu Q,Shattuck-Eidens D,et al.BRCA-1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas[J].Science,1994,266(1):120-122.

[3] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[4] Sirohi B,Arnedos M,Popat S,et al.Platinum-based chemotherapy in triple negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11):1847-1852.

[5] Husain A,He G,Venkatraman ES,et al.BRCA1 up-regulation is associated with repair-mediated resistance to cisdiamminedichloroplatinum(II)[J].Cancer Res,1998,58(6):1120-1123.

R737.9

：B

：1671-8194（2014）25-0233-02

*通讯作者