利拉鲁肽联用二甲双胍治疗初发2型糖尿病患者有效性及安全性分析*

林华容 谢璇 陆静明 谢伟超 陈少明

1986年Nauck等[1]的研究显示，口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素”效应。胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GLP）均属于肠促胰素。然而，天然的GLP-1很不稳定，可被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，半衰期仅为1~2 min，若采用天然GLP-1来降低血糖，需持续静脉输注或持续皮下注射，临床可行性较差。利拉鲁肽是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而形成的GLP-1类似物，与天然GLP-1有97%同源，半衰期约12~14 h，每日一次给药就能起到良好的降糖作用[2]。本研究通过对比利拉鲁肽及格列齐特缓释片分别联用二甲双胍，来探讨利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年5月-2013年5月就诊于本院内分泌门诊的初诊2型糖尿病患者46例，其中有糖尿病家族史者12例，伴高血压病者5例。入选标准：新诊断的经饮食控制血糖仍控制不满意的2型糖尿病患者（诊断标准按WHO1999标准）；空腹血糖（FPG）大于10 mmol/L和/或餐后2 h血糖（2 h PG）大于12 mmol/L；糖化血红蛋白（HbAlc）≥7.5 mmol/L。排除标准：严重感染；严重肝肾疾患及心功能不全；1型糖尿病；酮症酸中毒以及甲状腺功能异常者。本组患者的平均年龄（46±13）岁，平均身高（162±7）cm，平均 体 重（74±12）kg，BMI（25.6±4）kg/m2，HbAlc（8.3±1.6）%，空腹血糖（11.0±2.1）mmol/L，餐后2 h血糖（18±3）mmol/L。将患者按随机数字表法分为两组：格列齐特缓释片组（对照组）和利拉鲁肽组（观察组），每组各23例。对照组患者年龄31~58岁；观察组患者年龄28~52岁。两组患者的性别、年龄、BMI、HbA1c、FPG和2 h PG等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法 对照组给予格列齐特缓释片（施维雅达美康缓释片）60 mg，每日晨起空腹服用，加二甲双胍（施贵宝格华止）0.5 g，2次/d治疗；观察组第1周给予利拉鲁肽（诺和诺德诺和力）0.6 mg，1次/d，第2周1.2 mg，1次/d，加二甲双胍（施贵宝格华止）0.5 g，2次/d治疗。

1.3 检测方法及观察指标 分别在入选者治疗前及治疗后12周，应用日立7060全自动生化分析仪检测FPG、2 h PG、HbAlc，并在B超下测量腹部内脏脂肪厚度（VAT），所有患者腹部内脏脂肪厚度由同一B超医师测量。VAT测量方法：采用GE vivid3（专家型）彩色多普勒超声诊断仪进行检测，探头位于脐上1 cm，探头频率3.5 MHz，从腹直肌内缘至大动脉前壁的距离[3]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量数据以（s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖指标的比较 治疗后，两组的FPG、2 h PG、HbAlc较治疗前均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，观察组上述3项指标均明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。观察组3例患者治疗结束1个月前已停用二甲双胍，治疗结束1周前停用利拉鲁肽，复查HbA1c、FPG、2 hPG均正常。

2.2 两组治疗前后BMI的比较 治疗后，观察组BMI水平较治疗前及对照组均明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后的BMI水平比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后VAT的比较 观察组的VAT较治疗前及对照组均明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后的VAT比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 两组低血糖及不良反应比较 观察组无低血糖发作，对照组有3例发生低血糖，1例为夜间，2例为晚餐前，测末梢血糖<3.9 mmol/L，进食后缓解。两组在治疗过程中均未出现不良反应，见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组治疗前后各项指标比较（s）

表2 两组治疗前后各项指标比较（s）

组别时间FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）BMI（kg/m2）VAT （mm）观察组（n=23）治疗前 10.9±2.6 18.6±4.0 8.6±1.4 25.8±3.0 43.6±12.3治疗后 5.6±1.4 7.5±2.1 6.2±0.7 23.1±2.8 38.7±10.6对照组（n=23）治疗前 11.3±1.8 17.8±3.0 8.2±1.2 25.4±4.0 42.8±14.2治疗后 7.6±2.1 9.4±2.8 6.9±0.9 24.5±3.6 40.6±12.6

3 讨论

2型糖尿病是一种渐进性的疾病，进展的主要根源是β细胞功能进行性衰竭。传统意义上，2型糖尿病患者会经历饮食和运动干预、单种或多种口服药治疗或随后的胰岛素治疗。然而，2型糖尿病是受多种发病机制共同影响的疾病，随着对糖尿病病理生理机制的认识不断加深，2型糖尿病的管理面临着多重挑战，传统的治疗方法已经无法满足血糖控制、β细胞功能保护、微血管或大血管并发症预防的多重需要。近来的研究揭示了肠促胰素在血糖控制和保护β细胞功能方面的优异性，基于肠促胰素的治疗方案为2型糖尿病的治疗提供了新的选择。

GLP-1受体激动剂可以产生天然GLP-1的全部生物学效应，能按需促进胰岛素的分泌，抑制胰升糖素的分泌，还具有抑制胰岛β细胞凋亡、延缓胃排空和可能保护心血管系统等作用[4]。利拉鲁肽是长效人GLP-1类似物，与天然GLP-1的同源性达97%。结构的高度同源性使其功能也高度相似。与内源性GLP-1一样，利拉鲁肽对β细胞具有多重积极保护作用。同时，利拉鲁肽可以改善B细胞功能，显著降低血糖和收缩压，减轻体重和减少低血糖发生率。国内外已有研究表明，利拉鲁肽单用或与其他药物联合治疗糖尿病能显著降低患者血糖及糖化血红蛋白，具有良好的疗效[5-7]。

本研究通过利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病，并与格列齐特缓释片对比，结果显示，两组治疗后HbA1c、FPG和2 h PG水平均较治疗前明显降低，观察组治疗效果优于对照组，且有3例患者完全摆脱用药，达到临床治愈。在降低体重及内脏脂肪方面，利拉鲁肽显示了独特的优越性，这可能与GLP-1在脂肪细胞中通过PKA通路促进脂联素的表达，从而促进周围组织胰岛素敏感性有关，从而使利拉鲁肽在降糖之外获得额外收益[8]。LEAD研究中，利拉鲁肽无论单用还是与口服药联用，均能有效降低患者体重[5]。在评价内脏型肥胖的几种方法中，最简单的是人体测量指标，如BMI、腰臀比、腹壁高度或颈围，这些指标具有快速、简单、无创的优点，但由于不能直接定量腹内和皮下脂肪，因此，具有相同BMI或腰臀比的人群中，皮下脂肪和内脏脂肪的量却有可能不同。国外研究证实，超声能够用来定量内脏脂肪和皮下脂肪，评价内脏型肥胖，而且和CT、MR测量的内脏脂肪具有很好的相关性[9-13]。研究显示，经超声测量的VAT与人体测量指标BMI有很好的相关性，且VAT对内脏脂肪的评估优于EAT[14]。本研究采用超声测量内脏脂肪厚度的方法比较两组降低内脏脂肪的疗效，为利拉鲁肽对控制2型糖尿病多种相关危险因素提供了依据。

在安全性方面，利拉鲁肽的耐受性较好，观察组无患者因不良反应退出试验。由于葡萄糖浓度依赖性降低血糖的方式，利拉鲁肽的低血糖发生率很低，在本次试验中无患者发生低血糖反应，安全性优于对照组。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病能有效降低患者血糖，改善患者胰岛β细胞功能，部分患者经治疗后能取得临床治愈，并能够减轻体重、降低BMI、减少VAT，且不良反应少，低血糖发生率低。而且，利拉鲁肽为单次注射，患者依从性良好，是一种安全有效的降糖方案。

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