成人纤毛不动综合征1例并文献复习

聂华萍 彭毅强 杨红忠

湖南工业大学医院 湖南株洲 412000;2湖南省长沙市中心医院呼吸科 湖南长沙 410000

成人纤毛不动综合征1例并文献复习

聂华萍1彭毅强2杨红忠21

湖南工业大学医院 湖南株洲 412000;2湖南省长沙市中心医院呼吸科 湖南长沙 410000

支气管扩张是呼吸科最常见的病种之一。结合典型的病史、体征和胸部影像学特征就能做出诊断。对于儿童期出现的弥漫性支气管扩张，临床医生往往会追溯能引起继发性支气管扩张的病因，如原发性纤毛不动综合征、原发性免疫功能缺陷、闭塞性细支气管炎等等［1］。原发性纤毛不动综合征是一种临床少见的疾病，其特征是呼吸道粘膜纤毛运动异常和粘液清除功能障碍［4］。由于纤毛的粘液清除功能受损导致反复发作的慢性鼻窦炎和呼吸道感染，最终可进展为不同程度的支气管扩张。对于这种疾病，国内儿科和耳鼻喉科均已开展深入研究［2－3］，但呼吸科医生尚未引起足够的重视。由此我们从一例双肺支气管扩张的年轻患者开始，探讨那些被人们所忽视的真相。

简要报告病例:杨某，男，21岁，未婚。因反复咳嗽、咳脓痰20年，间断下肢浮肿2年，气促20天于2011年9月7日入院。既往否认幼时百日咳肺炎、麻疹肺炎或溺水史;曾先后有两次抗痨史(2001年抗痨1年，2011年抗痨5个月，两次抗痨方案不详)。入院体查:T 38.6℃，P 160次/分，R 46次/分，BP 146/63mmHg，SpO236%;慢性重病容，发绀明显，端坐呼吸，全身浅表淋巴结无肿大。颈静脉怒张，桶状胸，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双肺大量粗湿罗音。心率160次/分，律齐，P2亢进，无杂音。腹软，肝脾肋下未及，杵状指，双下肢中度浮肿。门诊胸片见图1，入院后行相关化验检查，血常规示WBC19.77×109/L，N0.86，Hb130.2g/L，PLT234×109/L;血气分析示PH7.39，PaCO256.4mmHg，PaO248.6mmHg，SaO283.1mmHg;血生化示TP59.6g/L，Alb31.6 g/L，Alt28.7U/L;

其他化验检查如下:尿常规示尿蛋白+;大便常规+隐血阴性;心肌酶学、电解质、凝血常规、肾功能、C12正常;BNP 356.72pg/ml;CRP 66.6mg/L;血沉73mm/h;肺炎支原体抗体和结核抗体阴性;痰普培、真菌培养连续三次均阴性;痰抗酸染色连续三次阴性;痰结核培养阴性;痰细胞学病理未见癌细胞;支气管镜灌洗液抗酸染色、普培、结核培养均阴性; ECG示窦性心动过速，肢导联低电压;电轴显著右偏，右房右室大;肺部HRCT(见图2)示双肺纹理明显增粗紊乱，双肺可见多发囊状及柱状扩张的支气管，以双下肺为明显，伴散在点状模糊结节阴影。入院诊断:1.双肺支气管扩张并感染肺心病(失代偿期)II型呼衰;2.继发型肺结核(浸润型)双上中下涂阴复治可能。

图1

诊治该例患者时，我们存在如下疑问:患者年轻，病史不算很长;胸部影像学严重程度和临床病情并不一致(即影像学相对轻，但已进展为终末期肺心病);因此再次追问病史，发现患者父母系近亲结婚，家族关系见图3;同时患者既往有慢性鼻窦炎病史20年。因此待患者病情好转后进一步行支气管镜，提示支气

管炎症，图4示1－4级支气管管腔通畅，管腔内可见较多泡沫状分泌物，粘膜光滑，色泽正常。鼻咽镜检示慢性鼻炎、鼻窦炎、慢性咽喉炎。

根据患者幼年起病，有慢性鼻窦炎、双肺弥漫性支气管扩张，以及近亲婚配的家族史，故高度怀疑原发性纤毛不动综合征。进一步取支气管粘膜行电镜检查，病理示可见较整齐排列的纤毛上皮组织，纤毛上皮呈高柱状，胞浆水肿，纤毛的纵切面基本正常，横断面中有部分纤毛的"9+2"轴丝结构缺失或中央的"2"结构缺失。支气管粘膜电镜病理提示支气管粘膜上皮的纤毛病变。精子鞭毛与纤毛有相同的核心结构，因此行精液分析，发现精子数量正常，但精子活动率仅为5.19%(正常＞60%)。

图2

图3

图4

因此，综合临床表现、胸部影像学和支气管粘膜病理、精子运动异常，此例支气管扩张系继发于纤毛不动综合征。

目前国内成人支气管扩张症的相关病因学尚无大规模的临床研究。田欣伦等［7］对104例成人支气管扩张症病因进行分析发现，特发性支气管扩张症占51%，其他支气管扩张症均继发于明确病因，继发于纤毛不动综合征者占2.9%。纤毛不动综合征又称原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)，首先为Abzelius描述。目前认为PCD是常染色体隐性遗传病［4］，也有X染色体遗传者［8］。已知的与PCD发病相关的基因有: DNAH5、DNAH11、DNAI1、DNAL1、KTU、CCDC39等20多种［4］。国外报道，新生儿中PCD的发病率为1/16000［5］，高发年龄为5－14岁，且在近亲婚配的地区高发［6］。但遗憾的是，儿童PCD的诊断平均延迟5.3年［4］。

纤毛上皮在人体中主要分布在上、下呼吸道、耳咽管、脑和脊髓的室管膜和输卵管。正常纤毛由细胞膜和轴丝构成。上皮纤毛轴丝由9对二联外周微管和2个独立的中央微管组成。电镜下观察纤毛轴丝的横断面超微结构，即"9+2"结构。中央微管被中央鞘包绕，每对外周微管发出放射辐与中央鞘相连;放射辐可以改变外周微管与中心鞘之间的距离，从而防止轴丝过度弯曲。9对外周微管之间由连接蛋白相连，后者起到稳定轴丝使其保持为一整体的作用，还能与放射辐协同将微管的滑动转变成纤毛的弯曲。每对外周微管有两对纤毛蛋白臂，外支臂为动力蛋白，可利用线粒体产生的ATP，使9对外周微管间相对滑动，并使受连接蛋白限制的滑动转变成纤毛的摆动。纤毛的主要功能是运输。正常纤毛的运动具有周期性、节律性、方向性、同步性、协调性和异相性的特点。超微结构异常影响纤毛的功能，纤毛的摆动频率和波形决定了黏液清除作用。精子鞭毛与纤毛虽然在长度及运动方式上不同但核心结构均是轴丝，故轴丝异常便可导致精子鞭毛摆动及纤毛运动障碍。

PCD的临床特征如下:1累及上、下呼吸道，气道粘液清除试验清除力丧失;2约50%的患者有内脏转位;3第二性征及性器官发育正常，精液量及精子数量正常，精液染色示精子存活，但不能运动或很少运动;4超微结构检查可见轴丝的病理改变。儿童PCD诊断的专家共识中提到［13］，经鼻或经支气管毛刷活检证实的呼吸道纤毛的超微结构和功能异常可确定PCD。然而上述检查却不是诊断PCD的"金标准"，同时也无法区分原发性和继发性纤毛运动障碍。因为新的研究［9－11］发现，约30% PCD的患者纤毛超微结构正常或仅轻微异常尚未达到诊断意义。同时黏膜标本必须在上呼吸道病毒感染10周后采取(呼吸道合胞病毒感染后需等待时间更长)。此外还有一些其他方法辅助筛选PCD:鼻呼出气NO测定5、纤毛培养2、PCD相关基因检测4等。

PCD的预后在于是否能早期诊断。由于纤毛清除黏液的功能障碍，PCD多为新生儿或婴儿早期即发病，除咳嗽、咳痰、耳道和鼻腔流脓等外，还可有多系统损害:如听力异常、脑积水、肾发育不全、慢性头痛等。然而这些症状往往被忽视。因此在儿童期，若有慢性排痰性咳嗽、对治疗反应差的非典型哮喘或"原发性"支气管扩张的患儿均需考虑到PCD4;如果进一步筛查发现色素性视神经炎、一个或多个鼻窦发育异常或严重的中耳炎者，需高度怀疑PCD。有研究发现［12］，6岁及6岁以上的PCD儿童肺功能指标中FEV1和FVC值异常出现较早，而且约10%PCD患者的肺功能呈进行性显著下降。因此尽早确诊并干预PCD将有利于延缓肺功能下降。本例患者因为延误PCD诊断，长期反复的肺部感染，导致肺功能严重受损，从而发生慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭。

用传统的药物方法是无法治疗PCD的纤毛功能缺陷的，也没有特异的治疗方法纠正纤毛功能障碍。因此PCD治疗的目标是增加黏液清除率、治疗感染、稳定肺功能和预防慢性肺脏损害。绝大多数治疗方法来自于专家观点［4］或基于治疗囊性纤维化(CF)的某些证据，尽管后者与PCD的病理生理学特点差异很大。有专家认为，吸入性药物(如rhDNase)、吸入型糖皮质激素、接种肺炎链球菌和流感病毒疫苗以及物理疗法和体育锻炼等方法可在一定程度上改善PCD病情的进展。

支气管扩张是呼吸科常见病，临床工作中对病变呈双肺弥漫性分布者应重视对许多继发性支扩病因的探寻。透过现象看本质，才能寻找到真正潜在的病因。

［1］刘秀云、江载芳.儿童支气管扩张91例病因分析［J］.临床儿科杂志，2011，29(2):127－129.

［2］徐保平，申昆玲，胡英惠等.儿童原发性纤毛运动障碍的临床研究［J］.中华儿科杂志，2008，46(8):618－622.

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