替比夫定短期治疗慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的变化及预后分析

武 敬，彭雁忠，林晓华，赖雁威

（北京大学深圳医院感染性疾病科，广东 深圳 518036）

替比夫定短期治疗慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的变化及预后分析

武 敬，彭雁忠，林晓华，赖雁威

（北京大学深圳医院感染性疾病科，广东 深圳 518036）

目的 分析慢性乙型肝炎(CHB)患者应用替比夫定(TBV)短期治疗后肌酸激酶(CK)水平的变化以及相关影响因素。方法 回顾性分析82例我院应用TBV治疗的CHB患者的临床资料，疗程6个月，每月随访1次，检测并计算CK升高程度、乙型肝炎病毒（HBV）DNA转阴率、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）转阴率、HBeAg血清学转换率以及丙氨酸转氨酶（ALT）复常率。应用Pearson直线相关分析法评估TBV剂量及疗程与血清CK值的相关性，应用COX比例风险模型分析CHB患者CK升高的影响因素。结果 在随访6个月期间，HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率在第4月末为峰值(P<0.05)，而CK升高程度以及ALT复常率在第6月末为峰值(P<0.05)；TBV剂量与血清CK值呈正相关(P<0.05)，而TBV疗程与血清CK值无相关性(P﹥0.05)；他汀类药使用史以及运动量是CHB患者CK升高的危险因素(P<0.05)。结论 TBV短期治疗剂量与CHB患者CK升高程度呈正相关，应重点监测联用他汀类药患者且应减少剧烈活动，预后指标改善显著。

慢性乙型肝炎；替比夫定；肌酸激酶；预后；危险因素

替比夫定(Telbivudine，TBV)是新型的胸腺嘧啶核苷类似物，临床适用范围为存在明确乙型肝炎病毒复制证据，血清转氨酶(ALT或AST)水平持续升高以及有肝脏活动性病变临床证据的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)成年患者[1]。但是由于国内TBV的临床应用时间较短，因此TBV的临床疗效、预后指标以及不良反应等重要指标仍未完全明确，其中目前临床较为关注的不良反应为部分患者服用TBV后出现血清肌酸激酶 (creatine phosphokinase，CK)升高，同时伴有或不伴有肌无力以及肌肉疼痛等临床症状[2]。对于TBV的治疗方案与CK升高水平的相关关系，以及影响CK水平升高的危险因素，目前尚无充分临床研究进行分析，因此本研究通过分析CHB患者应用TBV短期治疗剂量的临床资料，以探讨与CK升高程度相关的危险因素以及TBV的最佳治疗方案，现分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月至2013年6月在我院应用TBV治疗的82例CHB患者作为研究对象进行回顾性分析，其中男46例，女36例，平均年龄(39.2±8.6)岁，均签订知情同意书。纳入标准：（1）诊断标准参考中华医学会肝病学分会的 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》标准[3]；（2）6个月内未使用核苷类药物、胸腺肽以及α干扰素等其他免疫调节剂；（3）连续服用TBV时间为6个月。排除标准：（1）患失代偿期肝硬化；（2）合并丙型肝炎病毒等其他肝炎病毒感染、其他自身免疫性、药物性肝病等引起的丙氨酸转氨酶(ALT)升高或肝病；（3）患肝癌、肝移植术后患者以及孕妇、哺乳期妇女；（4）6个月内使用过抗病毒药或免疫调节剂治疗；（5）诊断或怀疑有肌炎、肌病或周围神经病的患者。

1.2 治疗方案

采用替比夫定片(瑞士诺华制药科技有限公司，批号：X0595，规格：600 mg/粒)口服，600 mg，每天1次。同时所有患者均给予常规护肝、对症及支持治疗。观察疗程6个月。

1.3 检测指标

患者在治疗过程中每月定期予以门诊随访，检测CK、乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)以及ALT。ALT及CK指标应用日本 M150CHEMIX-180全自动生化分析仪检测，HBeAg标志物采用酶联免疫吸附试验 （ELISA法）测定，HBV DNA应用荧光定量PCR法检测。

计算CK升高程度、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率以及ALT复常率。其中CK升高程度评估分级标准[4-6]以正常上限(upper limit of normal，ULN)为划分标准：（1）0级：CK水平小于1×ULN；（2）1级：CK水平在1×ULN与3×ULN之间；（3）2级：CK水平在3×ULN与7×ULN之间；（4）3级：CK水平在7×ULN与10×ULN之间；（5）4级：CK水平大于10×ULN。CK正常值为24～170 U/L，本研究CK升高程度统计3级及4级例数占总例数比例。

1.4 临床调查有关影响因素

所有患者均收集临床指标，调查内容主要包括：（1）一般项目：性别、年龄、吸烟、饮酒；（2）他汀类药物使用史；（3）运动量(包括规律运动和体力劳动)；（4）肝硬化病史；（5）联合抗病毒治疗史。将所调查因素进行赋值并予以量化处理(见表1)。

表1 CHB患者CK水平升高的影响因子

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。应用Pearson直线相关分析法评估TBV剂量及疗程与血清CK值的相关性，应用COX比例风险模型分析CHB患者CK升高的临床影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后检测指标比较

在随访6个月期间，HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率在第4月末为峰值(P< 0.05)，而CK升高程度以及ALT复常率在第6月末为峰值(P<0.05)，见表2。

2.2 TBV剂量及疗程与血清CK值的相关分析

TBV剂量与血清CK值呈正相关性(r=0.652，P= 0.023)，而TBV疗程与血清CK值无相关性 (r= 0.079，P=0.089)。

2.3 影响CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

分析结果显示他汀类药使用史以及运动量是CHB患者CK升高的危险因素(P<0.05)，见表3。

2.4 不良反应分析

82例患者发生轻微肌肉酸痛3例(3.65%)，存在手脚麻木9例(10.98%)，肾损害3例(3.65%)，过敏性皮疹4例(4.88%)，未发生横纹肌溶解症。

3 讨论

CHB的关键治疗措施是规范的抗病毒治疗，目前主要的抗病毒药物为核苷(酸)类似物与干扰素。核苷(酸)类似物具有抗病毒作用强而迅速、服用方便、不良反应少且适应证较广等优点，因此近年来已广泛应用于临床[7]。目前临床公认的具有强效抗病毒活性的核苷(酸)类似物为TBV和恩替卡韦，其中TBV是近年来国内应用临床治疗CHB的抗病毒核苷类药物，主要药理学效应为对HBV DNA聚合酶有着强力的抑制作用，而不会对人体自身DNA聚合酶活性产生影响[8]。GLOBE研究结果以及临床实践发现，无论对HBeAg阳性或阴性的CHB患者，都有较好的病毒学应答和生物化学应答[9]。然而在TBV临床应用过程中，容易发生CK升高甚至出现药物相关性肌炎、肌病、横纹肌溶解等不良反应，因此其安全性受到质疑。

表2 随访6个月各检测指标比较 [例（%）]

表3 影响CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

TBV导致神经肌肉病变的发病机制尚未完全明确，目前研究认为此不良反应与线粒体能量代谢障碍有关，表现为线粒体DNA聚合酶-1活性受到抑制，导致线粒体酶合成障碍[10]。TBV相关性CK升高及肌病多为轻度的CK水平升高，主要临床表现为肌痛、无力和CK水平明显升高。而停用TBV或辅酶Q10、肌苷等对症治疗后CK水平明显下降，症状能得到缓解，但也有部分患者会出现横纹肌溶解及肾脏损害等严重不良反应[7]。有临床研究显示即使在不停止TBV治疗的情况下，超过90%的患者CK升高为一过性现象，是可逆的，推测CK升高的机制中可能不仅只是TBV所致，剧烈活动等诱因也起到重要的协同作用[11]。综合近年来临床研究发现，TBV引起神经肌肉病变不良反应可能与多种因素有关[12]：（1）剧烈运动；（2）联合用药，如他汀类药物、干扰素等；（3）合并其他可能导致CK水平升高的疾病等，但是目前尚没有充分临床研究对此进行探讨。因此深入研究CHB患者应用TBV药物后导致CK升高的影响因素，包括TBV治疗方案及临床危险因素，为保障TBV临床应用治疗CHB的安全性提供临床依据。

本研究结果显示，CK升高程度与TBV剂量呈正相关性，而与TBV疗程长短无相关性，此结果表明TBV的神经肌肉病变是具有剂量依赖性的，并存在剂量累积效应，而停用TBV大多会恢复正常水平，因此在临床应用TBV时要注意避免超安全剂量使用，在发生肌病时应该立即停用TBV。在评估TBV药物后导致CK升高的影响因素，结果显示他汀类药使用史以及运动量是危险因素，提示在应用TBV治疗CHB过程中应该尽量避免联合应用他汀类药物，同时也要注意减少运动量，尤其避免剧烈运动。在随访6个月分析预后疗效指标分析中，显示HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率在第4月末即达到峰值，而CK升高程度以及ALT复常率在第6月末也达到峰值，因此这表明TBV6个月短期治疗即能得到较好临床疗效，同时不良反应发生率小，说明安全性较好。由于本研究的观察时间和样本量的限制，因而本研究的结果尚需要进一步的多中心临床研究来证实。

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（本文编辑 马 薇）

The Analysis of the Variation of Creatine Kinase and Prognosis to Patients with Chronic Hepatitis B by Telbivudine Short-term Therapy

WU Jing,PENG Yanzhong,LIN Xiaohua,LAI Yanwei
(Department of Infectious Diseases,Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen,Guangdong 518036,China)

Objective To analyze the variation of creatine phosphokinase(CK)and prognosis to patients with chronic hepatitis B(CHB)by telbivudine (TBV)short-term therapy.Methods The clinical data of 82 patients with CHB and

TBV were chosen to retrospective analysis.The course of treatment was 6 months and all patients were received follow-up once a month. The indexes of CK elevated level, HBV DNA conversion rate, HBeAg negative conversion rate,HBeAg seroconversion rate and ALT normal rate were detected and calculated.The relationships of the dosage and course of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis.The risk factors to CK elevated level ofpatients with CHB were confirmed by COX proportional hazard model.Results During 6 months follow-up,the peak time of HBV DNA conversion rate,HBeAg negative conversion rate and HBeAg seroconversion rate was the end of the 4th month(P<0.05),and the peak time of CK elevated leveland ALT normalrate were the end ofthe 6th month (P<0.05).The positive correlation of the dosage of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis(r=0.652，P=0.023),but the course of TBV and the serum level of CK were confirmed to no correlation (r=0.079，P=0.089).The stating administration and quantity of motion were confirmed to risk factors to CK elevated level of patients with CHB by COX proportional hazard model(P<0.05).Conclusion The dosage of TBV at short-term therapy was positive correlation to CK elevated level in patients with CHB,and the patients with stating administration history should reduce quantity of motion to improve the prognosis.

chronic hepatitis B;telbivudine;creatine phosphokinase;prognosis;risk factor

R512.6+2

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.07.012.047.04

2014－02－21

武 敬，男，副主任医师，主要从事病毒性肝炎诊治的研究。