3β-对甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

赵莉，罗佳，王道才，浦凌翔，姚舜

(1.绵阳师范学院，四川 绵阳 621000;2.四川大学化学工程学院，四川 成都 610065)

3β-对甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

赵莉1，罗佳2，王道才2，浦凌翔2，姚舜2

(1.绵阳师范学院，四川 绵阳 621000;2.四川大学化学工程学院，四川 成都 610065)

以熊果酸为原料，通过对28-位羧基进行酯化保护反应，3-位羟基引入对甲酰氯苯甲酰基，再与氨基己酸反应引入个一个长的间隔臂，合成了一个新型的手性选择物——3β-对甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

熊果酸;手性选择物;合成

研究表明，以五环三萜类化合物无羁萜为原料所合成的手性固定相对于四类化合物(醇、胺、苯丙氨酸、色氨酸衍生物)有较好的拆分效果［1］。熊果酸(1)也属于五环三萜类化合物，与无羁萜的结构比较类似，是一类容易获得的天然手性原料［2，3］。

本文在前期［4］研究的基础上，以1为原料，通过对其28-位羧基进行酯化保护反应，3-位羟基引入对甲酰氯苯甲酰基，再与氨基己酸反应引入一个长的间隔臂，合成了一个新型的手性选择物——3β-对甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯(4，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征，并对合成工艺进行了优化。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XRC-1型显微熔点仪(温度未校正);Autopol IV型旋光仪;Bruker AVⅡ-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);LC-20AT型高效液相色谱仪(HPLC，色谱柱:Welchrom-C18;流动相:100%甲醇;流速:0.4 mL·min-1;柱温:25℃;二极管阵列全波段扫描);Waters Quattro Premier XE型质谱仪。

所用试剂均为分析纯，其中甲苯和二氯甲烷用前经干燥处理。

1.2 合成

(1)3β-羟基熊果烷-12-烯-28β-羧酸甲酯(2)的合成［3］

在反应瓶中加入1 0.2 g(0.44 mmol)和丙酮50 mL，搅拌使其溶解;加入无水碳酸钾0.55 g(4 mmol)，搅拌溶液呈乳白色。加入碘甲烷0.14 mL (2.2 mmol)，反应4 h［TLC检测，展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1+乙酸4滴］。减压除去丙酮，加水20 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机层，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后用无水乙醇重结晶得针状白色晶体2，收率68.67%，m.p.168℃～170℃(170℃～172.5℃［5］)。

(2)3β-对甲酰氯苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28β-羧基甲酯(3)的合成

在反应瓶中加入2 0.28 g(0.6 mmol)和甲苯25 mL，搅拌使其溶解;加入对苯二甲酰氯0.61 g (3 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.12 g(1 mmol)，回流反应8 h。减压蒸除甲苯得淡黄色固体A(为一混合物，直接用于下步反应)。

(3)4的合成

在反应瓶中加入氨基己酸0.92 g(7 mmol)和吡啶70 mL，于0℃搅拌30 min。于0℃滴加A 7 mmol的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴毕，于室温反应过夜。加入三氯甲烷50 mL，用1 mol·L-1盐酸洗涤;分液，有机层用水(3×20 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂: V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(乙酸)=100.0∶2.0∶ 1.2］纯化得白色固体4，产率68%，纯度99.2% (HPLC，下同)，m.p.240℃～242℃;1H NMR δ:8.10(d，J=8.0 Hz，2H)，7.83(d，J=8.0 Hz，2H)，6.30(t，J=5.1 Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.78(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.51(m，2H)，3.25(s，1H)，0.79～2.53(m，52H);13C NMRδ:178.1，165.5，138.4，138.2，133.4，129.7，126.9，125.4，111.2，82.1，55.3，52.8，51.5，48.1，47.4，42.9，42.0，39.8，39.5，39.0，38.8，38.2，38.0，36.9，36.6，36.4，33.8，32.8，30.6，30.5，29.7，29.4，29.1，28.2，28.0，26.2，24.2，23.6，23.3，23.0，21.2，18.2，17.0，16.9，15.5;ESI-MS m/z:731.87{［M+H］+}。

2 结果与讨论

2.1 2的合成

由于1的28-位羧基空间位阻较大且酸性较弱，所以合成2时用一般合成方法很难使其28-位羧基完全酯化。本文参考文献［5］方法，选用羧酸盐和卤化物酯化法。粗品用无水乙醇重结晶得白色针状晶体，一次重结晶收率68.67%，纯度≥99%。

2.2 3的反应条件优化

对苯二甲酰氯的两个酰氯基团的反应活性一样，但只希望其中一个酰氯基团与2上的3-位羟基反应。为避免对苯二甲酰氯的两个酰氯基团同时反应，实验中投入过量的对苯二甲酰氯参与反应。实验筛选结果表明，最佳的n(3)∶n(对苯二甲酰氯)=1∶5。

2.3 4的反应条件优化

反应条件同1.2(3)，考察溶剂对反应的影响，结果见表1。从表1可见，最佳溶剂为吡啶;以丙酮溶液为溶剂时，大部分酰氯来不及和氨基己酸反应就被水解，产率低;吡啶为溶剂时，提供碱性环境，而吡啶极性大于二氯甲烷，氨基己酸在吡啶中的溶解度大于在二氯甲烷中的溶解度，反应体系更容易形成均相，所以产率相对较高。

表1 溶剂对4收率的影响*Table 1 Effect of solvent on yield of 4

2.4 比旋光度［α］比较

［1］Moiteiro C，Fonseca N，Curto M JM，etal.Development of novel brush-type chiral stationary phases based on terpenoid selectors:HPLC evaluation and theoretical investigation of enantioselective binding interactions［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2006，17:3248-3264.

［2］相延英，杨昕，杨光，等.枇杷叶中熊果酸的提取与分离［J］.医药导报，2005，24(12):1105-1106.

［3］黄超华，吴杰，骆妃静.山楂中熊果酸的提取与分离［J］.西北药学杂志，2009，24(6):459-460.

［4］罗佳.天然产物熊果酸衍生化刷型手性固定相的合成及应用研究［D］.成都:四川大学，2011.

［5］廖晓峰.栀子中熊果酸的制备和结构修饰研究［D］.无锡:江南大学，2006.

［6］田明珠.熊果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗菌活性研究［D］.大连:辽宁师范大学，2011.

Synthesis of 4'-(N-pentane carboxyl am ide)-1'-ursolic M ethyl Ester-3β-yl-benzoate

ZHAO Li1，LUO Jia2，WANG Dao-cai2，PU Ling-xiang2，YAO Shun2
(1.Mianyang Normal University，Mianyang 621000，China; 2.Collage of Chemical Engineering，Sichuan University，Chengdu 610065，China)

A novel terpenoid chiral selector，4'-(N-pentane carboxyl amide)-1'-ursolicmethyl ester-3β-yl-benzoate，was synthesized from ursolic acid by esterification of 28-position carboxyl group，derivatization of 3-position hydroxyl group with paraphthaloyl chloride and addition of a long spacerwith 6-aminocaproic acid.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.

ursolic acid;chiral selector;synthesis

O629.29

A

1005-1511(2014)02-0240-03

2013-09-29;

2013-11-28

赵莉(1965-)，女，汉族，四川绵阳人，讲师，主要从事微生物与生化药物的研究。E-mail:774954044@qq.com.

姚舜，副教授，硕士生导师，Tel.028-85405221，E-mail:cusack@scu.edu.cn