波生坦的合成工艺改进*

张明光，夏正君，林送，陈再新

(江苏亚邦药业集团技术中心，江苏 常州 213163)

波生坦的合成工艺改进*

张明光，夏正君，林送，陈再新

(江苏亚邦药业集团技术中心，江苏 常州 213163)

以4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-双嘧啶和4-叔丁基苯磺酰胺为原料，经缩合反应制得中间体N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);3与乙二醇经缩合反应合成了波生坦(1)，总收率81.4%。3经水解反应合成了N-{6-羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4);4与1，2-二溴乙烷经缩合反应合成了1，2-双{［5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基］-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。4和5为波生坦中可能存在的杂质。

波生坦;缩合反应;药物合成;工艺改进

波生坦【4-叔丁基-N-{6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-［2，2'］-二嘧啶-4-基}-苯磺酰胺(1)，Chart 1】是由瑞士霍夫曼-罗氏有限公司(Hoffmann-La Roche)研制开发的内皮素受体阻断剂，于2001年12月5日由FDA批准首次在美国上市，商品名为全可利(Tracleer)，2006年在我国上市。1临床上除了用于治疗肺动脉高血压一类伴有血管收缩的疾病外，还可治疗如心衰、肺纤维化、硬皮症，以及糖尿病性神经痛［1］。

对于1的合成，文献［2］方法以4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-双嘧啶(2)为原料，在DMSO中与4-叔丁基苯磺酰胺经缩合反应制得N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);在金属钠存在下，3再与乙二醇经缩合，柱层析纯化得1，总收率30%～40%。该方法不仅收率低，生产成本较高，而且反应条件苛刻，中间体3易水解产生杂质N-{6-羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4)和二聚体杂质1，2-双{［5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基］-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5)。

为提高乙二醇的选择性，降低1中4和5的含量，文献［3-4］报道了3与单叔丁基乙二醇反应后再与甲酸反应得波生坦甲酸酯，最后在NaOH存在下水解得1。该方法使用了带有单保护基的乙二醇，提高了反应的选择性，有效控制聚合副反应的发生，1的纯度达99.1%以上。但由于单叔丁基乙二醇较乙二醇成本高，而且由于脱保护反应步骤较多，致使1的总收率较低(39.3%)［4］;该方法还容易产生嘧啶环上N-取代乙二醇的新杂质。文献［5］通过对粗品1用氨水成铵盐后游离并精制，可以控制4和5的含量，提高了1的纯度，总收率68.7%。但该方法因精制时使用大量溶剂乙酸异丙酯和乙醇，成本较高。

本文对文献［5］方法进行改进:以甲苯代替乙腈，4-叔丁基苯磺酰胺与K2CO3反应制得4-叔丁基苯磺酰胺钾盐;以四丁基溴化铵为催化剂，通过分批加入2反应制得3;以二甲苯为溶剂，3在碱性条件下与乙二醇经缩合反应合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。

改进工艺具有反应条件温和、副反应少、溶剂可回收套用及成本低等优点，不仅使总收率从68.7%［5］提高至81.4%，而且1中杂质(4和5)的含量小于0.1%，纯度高达99.6%。

依据《化学药物杂质研究的指导原则》要求，在新药研发、申报及生产过程中，需要提供有关物质的对照品。由于目前市场上很难找到杂质4和5，为了进一步控制1的质量，从而拓宽该药物的杂质谱研究范围，指导波生坦药品的质量控制，确保波生坦药品的安全有效，本文合成了1，4和5，以供质量研究使用。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正);Bruker AV-500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Q-Tof型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在三颈瓶中加入甲苯800 mL，搅拌下依次加入叔丁基苯磺酰胺100.0 g(0.47 mol)和无水碳酸钾150.0 g(1.09 mol)，回流反应2 h～3 h。加入四丁基溴化铵5 g(15.5 mmol)，搅拌10min;分批(每隔1 h加一次，3×33 g)加入2 99.1 g(285 mmol)，加毕，回流反应6 h～8 h［TLC检测，展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2］。减压回收甲苯，残余物搅拌下加水400 mL，滴加36%盐酸300 mL，滴毕，于5℃～10℃析晶2 h。过滤，滤饼用水(2×200 mL)洗涤，于50℃干燥得白色固体3 146 g，产率90.56%，m.p.231.5℃～232.7℃;1H NMRδ:1.23(s，9H)，3.88(s，3H)，6.42(d，J=7.58 Hz，1H)，6.79(t，J= 7.42 Hz，0.55 Hz，1H)，6.97(t，1H)，7.08(d，J=0.95 Hz，1H)，7.26(d，J=8.45 Hz，2H)，7.60(t，1H)，7.81(d，J=8.45 Hz，2H)，8.98 (d，J=4.85 Hz，2H);13C NMRδ:30.91，34.32，55.77，113.17，113.36，120.41，121.04，121.92，123.83，127.36，133.14，142.44，145.93，148.32，148.66，152.35，156.82，157.41，159.58，162.49; ESI-MS m/z:564.1{［M+H］+}。

(2)1的合成

在配备有分水装置的干燥反应瓶中加入二甲苯260 mL，搅拌下依次加入氢氧化钠40.9 g (1.02 mol)和乙二醇812 g(13.1mol)，回流脱水(分水45 mL)约2 h。降温至90℃，加入3 140.0 g(0.25 mol)，反应3.5 h～4.0 h;降温至70℃，搅拌下依次加入水90 mL和盐酸110 mL，反应1 h。加水300 mL，于5℃～10℃反应1 h。过滤，滤饼用少量水淋洗，于60℃干燥得淡黄色粉末1 123.1 g，产率89.9%，纯度99.6%;1H NMRδ: 1.26(s，9H)，3.42(s，1H，加D2O后消失)，3.52(s，2H)，3.82(s，3H)，4.39(s，2H)，6.84 (s，1H)，6.77(d，J=7.5 Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.09(d，J=7.8 Hz，1H)，7.57(d，J=7.0 Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.35(s，2H)，9.12(d，J=3.7 Hz，2H)，11.35(s，1H，加D2O后消失);13C NMRδ:30.72，34.74，55.83，59.06，68.45，113.14，116.12，120.53，121.61，123.22，123.57，125.18，128.88，137.34，145.78，149.11，151.22，155.35，156.03，157.80，161.26，161.47;ESI-MS m/z:552.4{［M+H］+}，574.2{［M+Na］+}。

(3)4的合成

在三颈瓶中加入乙醇40 mL和水5 mL，搅拌下加入3 6 g(10.65 mmol)，缓慢加入NaOH 1.2 g (30 mmol)，回流反应5 h～6 h。冷却至室温，有少量固体析出，加水30 mL，于5℃～10℃搅拌2 h，析出类白色固体，过滤，滤饼用80%乙醇重结晶得类白粉末4 4.7 g，产率86.9%，m.p.＞250℃;1H NMRδ:1.24(s，9H)，3.81(s，3H)，6.46(d，J=7.26 Hz，1H)，6.67(t，1H)，6.83 (t，1H)，6.95(d，J=7.32 Hz，1H)，7.32(d，J=7.32 Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.69(d，J= 7.26 Hz，2H)，8.95(s，2H);13C NMRδ:30.88，34.34，55.66，109.32，112.67，113.25，120.23，121.93，124.40，125.94，143.76，147.45，148.19，149.92，152.35，156.74，158.01，159.01，161.13; ESI-MS m/z:508.1{［M+H］+}，530.1{［M+ Na］+}。

(4)5的合成

在三口烧瓶中加入DMF 25mL，搅拌下依次加入4 3.2 g(6.3mmol)，KOH 0.53 g(9.5 mmol)，于85℃～90℃缓慢滴加1，2-二溴乙烷0.6 g(3.0 mmol)的DMF(5 mL)溶液，滴毕(约10 min)，于125℃～130℃反应8 h。减压浓缩除溶剂，残余液冷却至室温，加水10 mL，用2 mol·L-1盐酸调至pH 8左右，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得白色固体，用混合溶剂［V(甲醇)∶V (乙酸乙酯)=1∶2］重结晶得白色固体3 2.26 g，产率72.5%，m.p.158℃～159℃;1H NMRδ:1.26 (s，18H)，3.62(s，6H)，4.51(s，3H)，4.67(s，1H)，6.09(d，J=7.8 Hz，2H)，6.17(d，J=7.15 Hz，2H)，6.54(s，2H)，6.74(d，J=7.7 Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.59(d，J=8.2 Hz，4H)，8.37(d，J=8.05 Hz，4H)，9.03(d，J=4.55 Hz，4H)，11.30(s，2H，加D2O后消失);13C NMRδ: 30.73，34.76，55.49，64.57，112.51，114.82，119.86，121.32，122.47，122.73，125.08，128.99，137.39，145.47，148.54，151.23，155，01，156.02，157.70，160.61，161.47;ESI-MS m/z:1 041.1 {［M+H］+}，1 063.3{［M+Na］+}。

［1］Mealy N E，Bayes M，Fresco M，et al.Bosentan［J］.Drugs Fut，2001，26(12):1149-1154.

［2］Kaspar Burri，Martine Clozle，Walter Fischli.Sulfonamides［P］.US 5 292 740，1994.

［3］Harrington P J，Hiralal N.Preparation of sulfonamides［P］.US 6 136 971，2000.

［4］Abhay Gaitonde，Bindu Manojkumar，Sandeep Mekde.Process for the preparation of Bosentan［P］.US 20 110 039 871，2011.

［5］Niphade N C，Jagtap K M，Gaikawad C T.Facile onepot process for large-scale production of highly pure bosentan monohydrate，an endothelin receptor antagonist［J］.Organic Process Research＆Development，2011，15:1382-1387.

Process Improvement on the Synthesis of Bosentan

ZHANGMing-guang，XIA Zheng-jun，LIN Song，CHEN Zai-xin
(R＆D Center，Jiangsu Yabang Pharmaceutical Group，Changzhou 213163，China)

Bosentan in total yield of81.4%%was synthesized by condensation reaction of glycolwith N-［6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-(2，2'-pyrimidinyl)-4-yl］-4-(tert-butylphenyl)sulfonamide (3)，which was obtained by condensation reaction of 4，6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxyl)-2，2'-bispyrimidine with 4-tert-butyl-benzenesulfonamide.4-(Tert-butyl)-N-{6-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-［2，2'-pyrimidinyl］-4-yl}benzene sulfonamide(4)was synthesized by hydrolysis reaction of3.1，2-Bis-{［5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidin-2-yl-pyrimidin)-4-yl］-4-(tert-butyl)benzenesulfonamide}-glycol(5)were synthesized by condensation reaction of 1，2-dibromoethane with 4.The structureswere confirmed by1H NMR，13C NMR and MS.4 and 5 were impurity of Bosentan.

Bosentan;condensation reaction;drug synthesis;process improvement

O626.41;O625.75;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0265-03

2013-09-25;

2013-12-28

张明光(1982-)，男，汉族，江苏盐城人，工程师，主要从事药物合成的研究。

陈再新，研究员级高级工程师，Tel.0519-88068868，E-mail:zaixin_chen@163.com