FoxO1-DＮA复合物的分子动力学模拟研究

万华+常珊

摘要：采用分子动力学分别模拟了ＦｏｘＯ１和两个不同的ＤＮＡ序列ＩＲＥ－ＤＮＡ、ＤＢＥ－ＤＮＡ结合形成的复合物结构。６ ｎｓ的分子动力学模拟结果表明，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统较ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统更稳定，和试验中活性测试结果一致。两个系统的氢键计算显示，ＤＢＥ－ＤＮＡ在碱基Ｔｈｙ２、Ｇｕａ３和Ｔｈｙ７′上和ＦｏｘＯ１形成了更多的高占有率的氢键，使得ＤＢＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１结合得更加紧密。通过比较ＤＮＡ构象参数，揭示了ＤＮＡ序列在５′端小沟的压缩以及３′端大沟的扩张是有利于和ＦｏｘＯ１结合的优势构象。为从原子水平上理解ＦｏｘＯ１的调控机理提供了一定的理论依据。

关键词：ＦｏｘＯ１；ＤＮＡ；分子动力学模拟；大沟；小沟

中图分类号：Ｑ５１；Ｑ５２文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０14）09－2184-05

Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎs of ｔｈｅ ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ

ＷＡＮ Ｈｕａ，ＣＨＡＮＧ Ｓｈａｎ

（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６４２， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＭＤ） ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｗｏ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ＦｏｘＯ１ binding with ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ＤＮＡ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＩＲＥ－ＤＮＡ ａｎｄ ＤＢＥ－ＤＮＡ， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ６ ｎｓ ＭＤ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ showed ｔｈａｔ ｔｈｅ ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ had ｈｉｇｈｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ， ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄａｔａ． Ｂｙ ｃａｌｃｕｌａｔｉng ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｓｙｓｔｅｍｓ， ｔｈｅｒｅ were ｍｏｒｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｆｏｒｍｅｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂａｓｅｓ Ｔｈｙ２，Ｇｕａ３，Ｔｈｙ７′ ｏｆ ＤＢＥ－ＤＮＡ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＦｏｘＯ１． Ｉｔ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅd ｔｏ ｈｉｇｈｅｒ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ ｓｙｓｔｅｍ． Ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｇｒｏｏｖｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ showed ｔｈａｔ ｉｔ ｉｓ ｈｅｌｐｆｕｌ ｔｏ ｂｉｎｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＦｏｘＯ１ ｆｏｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ａｔ ５′ ｅｎｄ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ ａｔ ３′ ｅｎｄ． It will ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｔ ａｔｏｍｉｃ ｌｅｖｅｌ．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＦｏｘＯ１；ＤＮＡ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ；ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ； ｍｉｎｏｒ ｇｒｏｏｖｅ

ＦｏｘＯ蛋白是Ｆｏｘ家族的一个亚群，它们在哺乳动物细胞的凋亡、应激、细胞周期阻滞、ＤＮＡ损伤／修复以及糖代谢调节中起着重要作用［１］。另外，小鼠基因敲除研究证明ＦｏｘＯｓ也是肿瘤抑制因子［２］。作为ＦｏｘＯ蛋白家族的主要成员，ＦｏｘＯ１转录调节因子在动物的生长和肉品质方面发挥着重要的作用，并可能是糖尿病等疾病的重要治疗靶点［３，４］。ＦｏｘＯ１含有一段约１００个氨基酸残基组成的ＤＮＡ结合域，此区域称为ＦｏｘＯ１保守叉头（ｆｏｒｋｈｅａｄ）盒序列，也叫做带翼螺旋（Wｉｎｇｅｄ ｈｅｌｉｘ）。ＦｏｘＯ１保守叉头和不同ＤＮＡ的复合物晶体结构研究［５］揭示了ＦｏｘＯ１与不同ＤＮＡ序列结合调节着ＦｏｘＯ１的活性。如图１所示，ＦｏｘＯ１保守叉头可以分别和ＩＲＥ－ＤＮＡ识别序列（５′－ＴＴＧＴＴＴＴＧ－３′）以及ＤＢＥ－ＤＮＡ识别序列（５′－ＴＴＧＴＴＴＡＣ－３′）形成稳定的复合物结构ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ。比较ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＤＢＥ－ＤＮＡ，这两个序列在第７和８号位点的碱基对不同，这导致了ＦｏｘＯ１对ＤＢＥ－ＤＮＡ的结合活性是对ＩＲＥ－ＤＮＡ结合活性的两倍［５］。那么，ＦｏｘＯ１和不同的ＤＮＡ序列结合导致活性差别的原因是什么，ＦｏｘＯ１保守叉头和ＤＮＡ之间具体形成了哪些稳定的相互作用，ＤＮＡ在结合位点上的构象如何影响着与ＦｏｘＯ１蛋白的结合等问题有待进一步阐明。为探讨以上问题，本研究对ＦｏｘＯ１和ＩＲＥ－ＤＮＡ、ＤＢＥ－ＤＮＡ结合的复合物结构进行分子动力学模拟研究，以深入理清ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的相互作用机制。

１模拟方法

分别以ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ复合物的两个晶体结构（ＰＤＢ代码：３ＣＯＡ和３ＣＯ６）为初始结构［５］，采用ＶＭＤ １．９［6］软件搭建两个分子动力学模拟（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ，ＭＤ）体系：ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统。每个初始结构被放置在填充了ＴＩＰ３Ｐ水分子的周期性立方盒子中心，距离水盒子边界的最小距离大约１０ ?魡。２５Ｎａ＋和２４Ｎａ＋分别被加到ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统中进行电性中和。然后，使用ＮＡＭＤ ２．６软件包［７］和ＣＨＡＲＭＭ２７［８］对核酸的全原子力场，对两个体系进行ＭＤ模拟。ＳＨＡＫＥ算法［９］用于约束键长，ＰＭＥ方法［１０］用于计算静电相互作用，非键相互作用的截断距离设为１２ ?魡。每个模拟过程均包含３个步骤：①对体系进行２０ ０００步的能量最小化；②约束溶质分子进行０．５ ｎｓ的预平衡ＭＤ模拟，约束力常数为０．１ ｋｃａｌ／（ｍｏｌ·?魡２），这个阶段对体系进行缓慢升温，温度从０ Ｋ逐步升到３１０ Ｋ；③放开约束，进行６ ｎｓ的恒温（３１０ Ｋ）恒压（１ ａｔｍ）平衡ＭＤ模拟，其中温度和压强采用Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｐｉｓｔｏｎ［１１］的方法控制。平衡ＭＤ模拟的积分步长为２ ｆｓ，蛋白质和ＤＮＡ结构坐标每２．０ ｐｓ采样１次，因此每个体系均收集了３ ０００个构象用于分析。

２结果与分析

２．１整体结构变化

首先检查ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ两个系统在６ ｎｓ 动力学模拟中势能随时间的变化，两个体系的势能分别为－３１ ２１１ ｋＪ／ｍｏｌ和-３４ ０１３ ｋＪ／ｍｏｌ，对应的标准差约为８６ ｋＪ／ｍｏｌ和９２ ｋＪ／ｍｏｌ，势能波动范围均在０．２７％左右，反映两个体系的动力学模拟是平稳可靠的。被模拟结构的稳定性一般用方均根偏差（Ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ，ＲＭＳＤ）来测量。两个系统中ＦｏｘＯ１蛋白和ＤＮＡ的骨架原子相对于初始结构的ＲＭＳＤ随时间的变化见图２。由图２可以看出，两个体系的ＲＭＳＤ均在３ ｎｓ 以后保持稳定，因此３～６ ｎｓ 部分被作为平衡轨迹。计算平衡轨迹的ＲＭＳＤ，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统中的ＦｏｘＯ１和ＩＲＥ－ＤＮＡ的ＲＭＳＤ分别收敛于２．３ ?魡和２．０ ?魡；ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统中的ＦｏｘＯ１和ＤＢＥ－ＤＮＡ的ＲＭＳＤ分别收敛于２．１ ?魡和１．８ ?魡。因此，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统比ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统结合得更稳定。ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ晶体结构分辨率为２．２ ?魡，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ晶体结构分辨率为２．１ ?魡，同时试验结果表明ＦｏｘＯ１对ＤＢＥ－ＤＮＡ的结合活性大约是ＩＲＥ－ＤＮＡ的两倍［５］。由此可见，本研究的模拟结果和试验结果一致，故本研究的模拟结果是可靠的。

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被模拟结构的柔性一般用方均根涨落（Ｒｏｏｔ ｍｅａｎ ｓｑｕａｒｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ，ＲＭＳＦ）来表示，它反映体系在模拟过程中相对于平均结构所发生的构象变化，残基的ＲＭＳＦ越高则柔性越大。两个体系平衡轨迹中蛋白ＦｏｘＯ１的Ｃα原子ＲＭＳＦ的分布和相关性见图３。从图３Ａ可知，两个体系中ＲＭＳＦ分布比较相似。ＲＭＳＦ相对较低的位置在Ｔｙｒ１６５（Ｎ端）、Ｓｅｒ１８４~Ｔｙｒ１８７（α２螺旋）、Ａｓｎ２１１~Ｓｅｒ２１８（α３螺旋）、Ｓｅｒ２３５~Ｔｒｐ２３７（ｗｉｎｇ１）这几个区域上，这可能是因为在这几个区域ＦｏｘＯ１蛋白和ＤＮＡ形成了稳定的相互作用，从而导致运动幅度降低。两个体系中ＲＭＳＦ相对较高的位置基本分布在Ｓｅｒ１７５~Ｌｙｓ１７９（连接α１和α２螺旋的ｌｏｏｐ区）、Ｌｙｓ１９８~Ａｓｎ２０４（连接α３和α４螺旋的ｌｏｏｐ区）、Ｇｌｕ２２９~Ｔｈｒ２３１（ｗｉｎｇ１）这几个区域。值得注意是，和ＤＢＥ－ＤＮＡ结合的ＦｏｘＯ１的稳定性比和ＩＲＥ－ＤＮＡ结合的要高（图２Ａ），同时和ＤＢＥ－ＤＮＡ结合的ＦｏｘＯ１的柔性比和ＩＲＥ－ＤＮＡ结合的也相对偏高（图３Ａ）。这可能是因为蛋白ＦｏｘＯ１在以上ｌｏｏｐ区和ｗｉｎｇ１区的高柔性有利于帮助调整其ＤＮＡ结合域上残基的方位，从而更好地和ＤＮＡ形成相互作用。两个体系中蛋白ＦｏｘＯ１的ＲＭＳＦ的相关性比较见图３Ｂ，其相关系数（Ｒ）达到０．８，表明两个体系虽然在ＤＮＡ识别序列的最后两个碱基对的类型上有所不同（图１），但蛋白ＦｏｘＯ１的运动性质没有发生根本性变化。

２．２氢键分析

分析蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ副链上形成的氢键对于在原子层面上理解ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的相互作用非常重要。本研究中氢键计算的几何判据为截断距离３．５ ?魡和截断角度３５°［１２］，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ两个体系中氢键占有率在５０％以上的成键情况见表１。两个复合物体系中的氢键信息基本一致，蛋白ＦｏｘＯ１以下几个残基都和ＤＮＡ相同位置上的碱基的磷酸基团形成稳定氢键：Ｔｙｒ１６５（Ｎ端）、Ｔｙｒ１８７（α２螺旋）、Ｓｅｒ２１８（α３螺旋）、Ｓｅｒ２３５／Ｔｒｐ２３７（ｗｉｎｇ１）。因为蛋白ＦｏｘＯ１在这几个位点和ＤＮＡ形成了稳定的相互作用，因此在残基ＲＭＳＦ分布图中（图２Ａ），这几个位置的ＲＭＳＦ基本都处于局部较小值。在ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统中，残基Ａｓｎ２１１和碱基Ａｄｅ５′形成碱基特异性识别氢键；在ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统中，残基Ｈｉｓ２１５和碱基Ｔｈｙ６形成碱基特异性识别氢键。以上证实了ＦｏｘＯ１蛋白的残基Ａｓｎ２１１和Ｈｉｓ２１５负责与ＤＮＡ形成特异性识别相互作用。

值得注意的是，ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统仅形成了６个稳定氢键，而ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统形成了９个稳定氢键。通过氢键数量对比，很好地解释了ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统相对ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统有较高的稳定性。具体来讲，和ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ比较，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ的蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ序列的第２、３和７′号碱基上的磷酸骨架形成的氢键数目分别多出一个。在这３个碱基中，两个系统仅在第７′号位点的碱基类型不同（ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ：Ｔｈｙ７′；ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ：Ａｄｅ７′），因此，笔者认为这两个系统的稳定性差异可能和第７＇号的碱基类型改变是相关的，由此引起ＤＮＡ骨架和蛋白ＦｏｘＯ１之间的结合紧密程度有所改变。

２．３ＤＮＡ结合位点的构象分析

ＤＮＡ的构象变化对于蛋白质与ＤＮＡ的识别和结合是非常关键的，而沟参数的变化经常和蛋白质与ＤＮＡ之间的相互作用联系在一起［１３，１４］。ＦｏｘＯ１－ＤＮＡ复合物晶体研究［５］表明，蛋白ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ的１～４号碱基对的小沟发生相互作用，且和ＤＮＡ的５～８号碱基对的大沟发生相互作用。因此，有必要分析ＤＮＡ识别序列（１～８号碱基对）在碱基层上的小沟和大沟的变化对与蛋白ＦｏｘＯ１结合的影响。本研究从ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ两个系统的３～６ ｎｓ的平衡轨迹中每隔１０ ｐｓ采样一次，各抽取了３００个ＤＮＡ的结构快照，然后分别计算每个系统中这３００个ＤＮＡ结构在碱基上的大、小沟参数的平均值，结果见图４。从图４ Ａ、Ｂ可以看出，ＤＢＥ－ＤＮＡ相对ＩＲＥ－ＤＮＡ在５′端（１～４号碱基对）的小沟深度变化不大，但小沟宽度明显下降。有研究表明，蛋白质与ＤＮＡ带负电的磷酸骨架发生中和作用可以帮助ＤＮＡ小沟的压缩［１５］，这对于蛋白质－ＤＮＡ的相互结合非常重要。相对ＩＲＥ－ＤＮＡ，ＤＢＥ－ＤＮＡ在２、３号碱基的磷酸基团和蛋白ＦｏｘＯ１上分别多形成了一个氢键，且都是和带有正电的精氨酸（Ａｒｇ）发生相互作用（表１）。这显然更好地中和了ＤＮＡ磷酸骨架的负电效应，所以ＤＢＥ－ＤＮＡ在５′端的小沟被压缩是和蛋白ＦｏｘＯ１的骨架形成紧密结合的优势构象。另外，由于ＤＮＡ的３′端（５～８号碱基对）是在大沟内和蛋白ＦｏｘＯ１结合，因此研究ＤＮＡ序列３′端的大沟变化显得尤为重要。ＤＢＥ－ＤＮＡ在７、８号碱基对附近的大沟深度明显小于ＩＲＥ－ＤＮＡ，且大沟宽度明显大于ＩＲＥ－ＤＮＡ（图４Ｃ、Ｄ）。从图４Ｄ上可以发现，这两个系统均在５～６号碱基对上有最高的大沟宽度值。原因是ＩＲＥ－ＤＮＡ的５′号碱基和蛋白ＦｏｘＯ１形成了一个特异性识别氢键，ＤＢＥ－ＤＮＡ的６号碱基和蛋白ＦｏｘＯ１形成了特异性识别氢键。相应的，ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＤＢＥ－ＤＮＡ体系在５、６号碱基对上大沟宽度达到峰值。因而，相比ＩＲＥ－ＤＮＡ的构象，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３′端的大沟显得更宽更浅，提供了更大的和蛋白ＦｏｘＯ１相互接触的面积。这一点也可以从氢键分析中得到证实，即ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统比ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ系统在７＇位置上的碱基的磷酸骨架多形成了一个氢键。所以，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３′端的大沟的扩张更有利于和蛋白ＦｏｘＯ１结合。总的来说，和ＩＲＥ－ＤＮＡ沟参数相比，ＤＢＥ－ＤＮＡ的沟参数在结合区域上显示出更加有利于和蛋白ＦｏｘＯ１结合的ＤＮＡ构象。

３小结与讨论

本研究采用分子动力学模拟方法研究了ＦｏｘＯ１和ＤＮＡ之间的相互作用机制。ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ两个系统的ＲＭＳＤ比较表明，ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统更加稳定，与试验中这两个结构的活性比较的结论是一致的，这表明本研究的模拟结果是可靠的。同时，两个系统的ＲＭＳＦ相比较，揭示了蛋白ＦｏｘＯ１的两个ｌｏｏｐ区和ｗｉｎｇ１区的柔性对于和ＤＮＡ的结合是有利的。氢键分析表明，ＦｏｘＯ１蛋白的残基Ａｓｎ２１１和Ｈｉｓ２１５可以和ＤＮＡ形成特异性识别相互作用。与ＦｏｘＯ１／ＩＲＥ－ＤＮＡ比较， ＦｏｘＯ１／ＤＢＥ－ＤＮＡ系统中蛋白ＦｏｘＯ１和碱基Ｔｈｙ２、Ｇｕａ３和Ｔｈｙ７＇的磷酸骨架可以形成更多的相互作用，使得ＦｏｘＯ１和ＤＢＥ－ＤＮＡ序列更好地结合。此外，对比ＩＲＥ－ＤＮＡ序列，ＤＢＥ－ＤＮＡ在３＇端的大沟更宽、更浅，且在５＇端的小沟更窄，这种构象更有利于ＤＮＡ和ＦｏｘＯ１蛋白形成更多的相互作用。本研究的模拟对于进一步探讨ＦｏｘＯ１的调控机理以及和ＤＮＡ分子的相互作用机制，对以后开展动物生产服务及为糖尿病等疾病的治疗具有一定意义。

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［３］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｎ，ＫＩＤＯ Ｙ，ＵＣＨＩＤＡ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＫ１ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（５）：５８９－５９３．

［４］ ＯＫＡＤＡ Ｔ，ＬＩＥＷ Ｃ Ｗ，ＨＵ Ｊ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｉｓｌｅｔ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１０４（２１）：８９７７－８９８２．

［５］ ＢＲＥＮＴ Ｍ Ｍ，ＡＮＡＮＤ Ｒ，ＭＡＲＭＯＲＳＴＥＩＮ Ｒ，ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ＦｏｘＯ１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００８，１６（９）：１４０７－１４１６．

［６］ ＨＵＭＰＨＲＥＹ Ｗ， ＤＡＬＫＥ Ａ， ＳＣＨＵＬＴＥＮ Ｋ． ＶＭＤ： Vｉｓｕａｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，１９９６，１４（１）：３３－３８．

［７］ ＰＨＩＬＬＩＰＳ Ｊ Ｃ，ＢＲＡＵＮ Ｒ，ＷＡＮＧ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｌａｂｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｗｉｔｈ ＮＡＭＤ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００５，２６（１６）：１７８１－１８０２．

［８］ ＶＡＮＯＭＭＥＳＬＡＥＧＨＥ Ｋ，ＨＡＴＣＨＥＲ Ｅ，ＡＣＨＡＲＹＡ Ｃ，ｅｔ ａｌ． ＣＨＡＲＭＭ ｇｅｎｅｒａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ：A ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＣＨＡＲＭＭ ａｌｌ－ａｔｏｍ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｃｅ ｆｉｅｌｄｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２０１０，３１（4）：６７１－６９０．

［９］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ，ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ，ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ： Mｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎ－ａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９７，２３（３）：３２７－３４１．

［１０］ ＤＡＲＤＥＮ Ｔ，ＹＯＲＫ Ｄ，ＰＥＤＥＲＳＥＮ Ｌ． Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｍｅｓｈ Eｗａｌｄ： Ａｎ Ｎ·lｏｇ（Ｎ） ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｅｗａｌｄ ｓｕｍｓ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９３，９８（１２）：１００８９－１００９２．

［１１］ ＨＡＴＡＮＯ Ｔ，ＳＡＳＡ Ｓ．Ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｌｅｔｔ，２００１，８６（１６）：３４６３－３４６６．

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参考文献：

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［２］ ＰＡＩＫ Ｊ Ｈ，ＫＯＬＬＩＰＡＲＡ Ｒ，ＣＨＵ Ｇ，ｅｔ ａｌ． ＦｏｘＯｓ ａｒｅ ｌｉｎｅａｇｅ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（２）：３０９－３２３．

［３］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｎ，ＫＩＤＯ Ｙ，ＵＣＨＩＤＡ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＫ１ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｌｏｓｓ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｍａｓｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（５）：５８９－５９３．

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［７］ ＰＨＩＬＬＩＰＳ Ｊ Ｃ，ＢＲＡＵＮ Ｒ，ＷＡＮＧ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｌａｂｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｗｉｔｈ ＮＡＭＤ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｃｈｅｍ，２００５，２６（１６）：１７８１－１８０２．

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［９］ ＲＹＣＫＡＥＲＴ Ｊ Ｐ，ＣＩＣＣＯＴＴＩ Ｇ，ＢＥＲＥＮＤＳＥＮ Ｈ Ｊ Ｃ． Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｔｅｓｉａｎ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ： Mｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｎ－ａｌｋａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｏｍｐｕｔ Ｐｈｙｓ，１９９７，２３（３）：３２７－３４１．

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［１１］ ＨＡＴＡＮＯ Ｔ，ＳＡＳＡ Ｓ．Ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｖｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｌｅｔｔ，２００１，８６（１６）：３４６３－３４６６．

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