神经节苷脂对需手术治疗脑出血患者的疗效及安全性Meta分析

胡增春，马 辉，范 青，尹 剑，魏明海

0 引言

脑出血疾病是目前临床上常见的一种危急重症，病理生理变化为多因素参与的复杂过程，临床致残和病死率均非常高，且仍然呈现逐年上升的发展态势，虽然国内外已有大量相关基础及临床研究报道，目前仍需进一步研究有效的治疗方法[1-3]。神经节苷脂(GM-1)是一族异构的含唾液酸的鞘糖脂，广泛存在于细胞膜中，能够促进神经细胞生长、分化，促进神经再生、神经轴突生长及突触形成，恢复神经支配功能的作用，有保护细胞膜，促进细胞膜各种酶活性恢复，维持膜内外离子平衡，减轻水肿及自由基形成等作用[4-5]。手术为治疗脑出血的另一个重要手段，针对不同出血原因、部位、出血量及全身情况，可选择各种不同术式。较一致的观点为手术多用于针对部分特定病因及治疗出血量较大、颅内占位效应较明显的相对重症患者[6]。神经节苷脂用于治疗需手术的脑出血患者临床研究已有报道，然而单个研究病例数小、质量不一。本研究选取符合纳入标准的神经节苷脂与手术联合治疗脑出血的随机对照试验进行Meta分析，评价神经节苷脂与手术联合实施治疗对脑出血患者神经功能缺损、临床疗效、日常生活能力及不良反应的影响，为临床应用神经节苷脂与手术联合治疗脑出血全面提供循证医学依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源 分别以“ganglioside AND(“brain hemorrhage”OR“cerebral hemorrhage”OR“intracerebral hemorrhage”)”为检索词，计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE。以“神经节苷脂”与“脑出血”匹配检索CNKI、万方数据库、大医医学搜索。检索时间均为建库至2013年10月。

1.2 文献筛选 仅选取提供全文的文献进行研究，全部文献均人工阅读全文。两位研究者独立阅读所获文献，人工筛选出包含手术治疗组的研究文献，排除动物实验、综述、个案报道、非对照试验、结局指标不符合纳入标准的研究。文献筛选指标包括：①文献中明确交代研究对象为脑出血患者；②患者均选用手术治疗(微创抽吸引流或开颅手术不限)；③选用神经节苷脂作为治疗组；④文献中至少选用一种指标评价疗效；⑤加强流行病学观察性研究报告评分(Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE)>6分[7]。

1.3 质量评价 由2位研究者独立对每篇符合纳入标准的文献进行质量评价，并交叉核对。如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。文献质量评价参考STROBE 22项质量评价标准[7]进行：①6～12分为较差；②13～18分为中等；③19～26分为优秀。

1.4 资料提取 提取资料以表格形式保存，主要包括：(1)患者资料：包括数量、性别、年龄、临床表现、出血部位、出血量；(2)研究特征：包括各组患者的基线可比性、干预措施；(3)评价指标：①神经功能缺损评价指标：全国第四届脑血管病学术会议通过的临床神经功能缺损程度评分(神经功能缺损评分)[8]和NIHSS评分。②临床疗效评定指标：基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化、死亡[8]，以基本痊愈+显著进步+进步评价临床疗效。③日常生活活动量表(ADL量表)。④水肿大小。⑤不良反应。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。计数资料计算比数比(OR)，计量资料计算加权均数差值(WMD)或标准化均数差值(SMD)，均给出其95%可信区间。纳入研究间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%时，采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。当纳入足够多的研究时，则进行漏斗图分析判断是否存在发表偏倚；若临床试验提供的数据不能进行Meta分析时，则只对其进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出中文相关文献51篇，英文文献13篇。经阅读文题及摘要后去重和排除与研究目的不相关的文献，初纳入文献9篇，进一步阅读全文后排除结局指标标准不一致者1篇，最终纳入8篇[9-16]，均为中文文献。在会议论文、Ongoing Controlled Trial等数据库中未检出相关文献。8篇文献研究均为对照试验，质量评价中等文献3篇[13-14，16]，差等文献5篇[9-12，15]，未见优质文献。文献STROBE得分均值11.37±2.20，得分范围为9～15分。4篇文献描述了出血部位[9-11,16]，5篇文献描述了出血量[9-11,14,16]。7篇文献评价了神经功能缺损情况，其中5篇文献采用神经功能缺损评分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS[10-14]。6篇文献报道了临床疗效评定结果[9-12，16]。2篇文献采用ADL量表评价日常生活活动能力[10-14]。1篇文献研究了病情控制时间和留院观察时间[13]。3篇文献研究了水肿大小[10-11,14]，其中1篇仅研究形态学变化[11]。2篇文献报道了不良反应[12-16]。4篇文献分别选取术后1、7、14、21、30及90 d为评价结果时间点[9,14-16]，另4篇文献未明确标明评价结果的时间点[10-13](表1)。所有研究均具有基线相似性。

表1 文献特征

2.2 患者结果 8个对照研究共包括657例患者，其中试验组316例，对照组341例。男332例，女213例，另有112例文献中未说明性别。325例患者描述出血部位，其中基底节区204例，脑叶46例，丘脑24例，小脑22例，脑干29例，其余332例未交待出血部位。481例患者采用微创抽吸引流术(其中253例明确交待使用尿激酶)，29例患者采用骨窗开颅手术，21例患者采用骨瓣开颅手术。292例患者使用神经节苷脂40～100 mg静脉输液，24例患者采用20 mg q8 h血肿腔注入(表2)。

2.3 Meta结果

2.3.1 神经功能缺损Meta结果 共7篇文献比较了神经节苷脂组与对照组对神经功能缺损的影响，其中5篇文献采用神经功能缺损评分[9,12-13,15-16]，2篇采用NIHSS评价[10-14]。各研究组间有统计学异质性(I2=88%，P<0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示神经节苷脂组与对照组间差异有统计学意义[MD=-1.36，95%CI(-1.90,-0.83)]，提示神经节苷脂对改善脑出血术后神经功能缺损作用明显(图1)。

表2 患者特征

图1 神经功能缺损Meta分析结果

2.3.2 神经功能缺损亚组Meta分析结果 由于神经功能缺损Meta分析结果存在异质性，进一步对上述文献进行亚组Meta分析。对文献质量进行亚组分析，中等质量各研究间存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)[13-14,16]，采用随机效应模型分析，结果显示，神经节苷脂组与对照组间有统计学差异[MD=-1.67,95%CI(-2.96,-0.38)]。较差质量各研究间亦有异质性(I2=63%,P=0.05)[9-12,15]，随机效应模型分析显示，两组治疗有统计学差异[MD=-1.17,95%CI(-1.57，-0.76)]。

对评价神经功能缺损的指标进行亚组分析，5个采用神经功能缺损评分作为评价指标的研究间存在异质性(I2=92%，P<0.000 01)[9,12-13,15-16]，采用随机效应模型分析显示神经节苷脂组与对照组间有统计学差异(MD=-1.46,95%CI(-2.25,-0.67)。两个采用NIHSS作为评价指标的研究间无异质性(I2=47%，P=0.17)[10,14]，分析显示，两组治疗比较差异有统计学意义[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。

对是否使用尿激酶进行亚组分析，3个明确交待使用尿激酶的研究间存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)[9,13,15]，5个未明确交待是否使用尿激酶的研究间亦存在异质性(I2=59%，P=0.06)[10-12,14-15]。均采用随机效应模型分析结果显示，两组治疗均有统计学差异[MD=-1.16,95%CI(-1.59，-0.72)；MD=-1.19,95%CI(-1.54,-0.85)]。

对神经节苷脂用法用量进行亚组分析，各研究均连续静脉输液使用神经节苷脂14 d。3个研究使用60 mg/d[12-13,15]，Meta分析显示，各研究间存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)，采用随机效应模型分析，结果显示，神经节苷脂组与对照组比较差异有统计学意义[MD=-1.89，95%CI(-3.19，-0.59)]。两个研究使用100 mg/d[10,14]，无异质性(I2=47%，P=0.17)，采用固定效应模型分析，结果显示，两组比较差异有统计学意义[MD=-1.16,95%CI(-1.59,-0.72)]。1个研究使用40 mg/d[16]，另一研究使用40 mg/d[9]，结果均显示神经节苷脂组明显改善神经功能缺损(P<0.01，P<0.05)(表3)。

表3 神经功能缺损亚组Meta分析

2.3.3 临床疗效Meta分析结果 共有6篇文献报道了临床疗效评定结果[9,12-16]，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.000 2)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示神经节苷脂组与对照组比较有提高术后临床疗效作用[MD=2.44,95%CI(1.53,3.89)](图2)。

图2 临床疗效Meta分析结果

2.3.4 日常生活能力(ADL量表)的结果 2篇文献报道了术后ADL量表结果[10,14]，显示神经节苷脂组(58.5±9.3，76.6±16.7)与对照组(45.7±8.9，76.6±16.7)相比，对术后提高患者日常生活能力作用明显(P<0.05，P<0.05)。

2.3.5 水肿大小的结果 3篇文献研究了术后水肿大小变化情况[10-11,14]，Meta分析显示，各研究间有明显统计学异质性(I2=96%，P<0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示神经节苷脂组与对照组间差异有统计学意义[MD=-2.33,95%CI(-3.98,-0.49)]，提示神经节苷脂可减少术后水肿(图3)。

图3 术后水肿Meta分析结果

2.3.6 不良反应 2篇文献报道了不良反应，1篇仅描述了术后神经节苷脂组与对照组相比无统计学意义[16]，另一篇报道神经节苷脂组术后发生不良反应1例(2.3%)，对照组发生8例(18.6%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)[12]。

3 讨论

脑出血是临床上常见的一种危急重症，致残率和病死率非常高。神经节苷脂已有应用于脑出血治疗的报道，但多见于非手术治疗中。手术为治疗脑出血的另一个有效方案。笔者通过Meta分析全面评估了现已发表的关于神经节苷脂用于手术治疗脑出血患者的文献报道，发现神经节苷脂对脑出血手术患者神经功能障碍恢复有确切作用，并能提高患者临床疗效，可减轻术后水肿发生，提高患者日常生活能力。

文献报道中，手术多为微创抽吸引流术，仅1篇文献报道了采用微创抽吸、骨窗、骨瓣3种不同术式[14]，由于样本量过小无法针对不同术式进行Meta亚组分析。开颅手术多用于出血量较大、GCS评分较低、占位效应较明显，甚至出现脑疝的患者，尚未发现神经节苷脂用于开颅手术的临床对照研究，神经外科医生应进一步加强神经节苷脂对重症需开颅手术脑出血患者疗效的临床对照研究。

目前，国内相关研究文献质量不高，仅见中等及较差质量文献，未见优质文献报道，需加强临床随机、双盲对照研究设计方案的合理性。由于本研究发现文献质量不高，且数量较少，故结果存在一定的不确定性，临床需进一步加强相关研究。

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