粉针注射剂生产设备的无菌处理技术研究

单松波 (漳州卫生职业学院，福建 漳州 361021)

粉针注射剂系指将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中，临用前加入适当的溶剂溶解或混悬而成的制剂，是需采用避免污染的无菌工艺制备的一种剂型。由于粉针注射剂的用药方式是配制后直接注入人体，其质量要求比其他剂型更加严格，如果质量控制不好，容易出现严重不良反应甚至危及患者生命，因此粉针注射剂除应有药物制剂的一般要求外，还必须满足无菌、澄明，无菌即不能含有任何活的微生物，澄明即不得含有可见的黑点、毛点等异物或混悬物[1]。为了保证粉针剂的各项指标符合上述质量要求，生产过程必须在无菌室内使用符合新版GMP相关规定的无菌制药设备的前提下，采取切实有效的无菌处理技术，对直接接触药品的生产设备、生产环境洁净度等每一个生产环节进行严格的无菌控制[2-4]。下面就结合实际生产管理经验，以新版GMP为指导，对粉针注射剂生产中无菌处理技术作以研究探讨。

1 粉针注射剂无菌控制生产设备流程

粉针注射剂生产设备主要包括膜过滤器、结晶罐、真空干燥机、粉碎机、混合机等[5]，生产中必须进行严格的无菌控制，才能保证无菌制剂的质量。图1为关键生产设备无菌控制流程图，我们对其设备和环节的无菌处理技术进行了研究，以供参考。

图 1 粉针注射剂无菌控制生产设备流程

2 粉针注射剂生产设备无菌处理技术

2.1 膜过滤器的无菌处理技术

注射剂生产中，膜过滤器是将生产物料由有菌有杂质状态变成无菌澄明状态的设备。它的无菌清洁处理显得至关重要，是保证无菌生产的第一道屏障。每次生产使用前要对膜过滤器检测进行检测，保证膜过滤器完好，生产中对过滤器的流量进行时时监测，生产结束后要对滤芯进行清洁处理。

2.1.1 新膜滤芯的安装与无菌处理

膜过滤器主要由不锈钢外壳及滤芯组成。新滤芯必须经过无菌技术处理后才能使用。安装使用新滤芯时，首先打开壳体，将底座、壳体内壁用纯化水刷洗干净；然后将滤芯安装在底座上，安上壳体；安装好的膜过滤器用热的注射用水清洗，直至冲洗液的澄明度检测合格后，排净膜过滤器内残水，关闭膜过滤器进、出口阀门；通入洁净蒸汽进行灭菌；最后排净蒸汽及冷凝水，用75%乙醇灌满膜滤器待用。在安装滤芯时，要注意滤芯与壳体的结合部位要加聚四氟乙烯密封垫并上紧螺栓，保证过滤器密封。注射用水清洗后，要关闭膜过滤器进、出口阀门，保证整个过滤系统处于密闭状态。蒸汽灭菌时，要保持膜内压力0.15 Mpa左右、保压灭菌处理30 min以上。

2.1.2 膜滤芯的完好性监测与清洁处理

每次生产使用前，要用膜过滤器检测系统，认真检测膜过滤器是否完好。一般情况下膜过滤器检测系统泡点检测标准为：HN66膜≥0.3 Mpa;HPVDF膜≥0.08 Mpa;PP膜≥0.08 Mpa。如果检测的泡点值低于标准，则说明有泄漏即膜过滤器已损坏，必须更换膜过滤器滤芯。每次生产使用过程中，要对膜过滤器连续监测，如果过滤器流量出现明显下降，表明膜过滤器已堵塞，需要对滤芯进行反冲洗清洁维护，必要时需更换新滤芯。一般膜过滤器设有三道过滤，即孔径0.65 μm的预过滤滤膜、孔径0.45 μm的粗过滤滤膜和孔径0.22 μm的精过滤滤膜。生产中要定时仔细观察膜过滤器的压力表，按表1所示判断更换相应过滤器。

表 1 膜过滤器压差控制标准(压差﹥0.15 Mpa)

2.2 结晶罐的无菌处理技术

结晶罐是粉针注射剂常用的无菌生产设备，工作洁净环境要求为百级。结晶罐每次使用前、后都要进行无菌清洁处理。结晶罐的无菌处理，首先用注射水冲洗管路、罐壁，然后用75%乙醇冲洗管路、罐壁。在使用前，要重新做一次无菌处理，即用75%乙醇冲洗管路、罐壁，再用注射用水，冲洗结晶罐。

在处理结晶罐时要注意的是冲洗管路、罐壁的75%乙醇和注射用水，必须是经膜过滤器过滤的；冲刷结晶罐时重点清洗搅拌器，尤其是角落，要清洗彻底。然后检测可见异物，检测合格后，放净罐内存水。处理后的结晶罐，要在尽可能短的时间内投入使用，超过24 h再使用需重新清洁处理。

2.3 管道阀门的无菌处理技术

管道阀门在生产中是不容忽视的，需要定期进行无菌清洁处理。尤其是阀门，在生产中数量大、死角多，清理难度相对较大。一般在每次与结晶罐、管路一起进行日常清洁处理的同时，还要定期进行拆卸解体清洁[6]。具体解体清洁程序如图2所示，左图为常用的不锈钢球阀的图片，右侧为解体后的球阀零部件图片，须按照图示进行拆卸解体，对所有零部件进行清洗，然后用75%乙醇浸泡消毒灭菌，使用前再按顺序组装即可。

图 2 常用球阀无菌处理分解图

2.4 粉碎机的无菌处理技术

粉碎设备是粉针生产中常用设备。在每次使用之后要进行无菌清洁处理，尤其是需要拆卸的零部件，步骤不能省略。具体操作时，先拆下筛网和护套，用注射用水清洗筛网和锥形护套。用注射用水清洗粉碎机拆下的旋转刀具和漏斗，清除上面的粉尘。清洗洁净后，用75%的乙醇将零件进行清洗消毒。然后用注射用水冲洗粉碎机固定旋转刀具的刀架，再用75%的乙醇冲洗消毒，晾干。超过24 h后使用需重新进行清洁处理。清洗时直接接触药品的部位要重点处理。

2.5 混粉机的无菌处理技术

混粉机在每次使用之后也要进行无菌清洁处理。具体操作时，先在混粉机中装入注射用水适量，开启混粉机正向转动5 min，然后反向转动5 min，将混粉机中注射用水排空，检可见异物，合格后，装入适量75%乙醇，开启混粉机正向转动5 min，然后反向转动5 min，将混粉机中乙醇排空，检可见异物，合格后，继续转动2 h，停止转动检查机器内壁有无水珠，没有则为合格，备用。清洗时要重点清洗直接接触药品的部位混粉机内壁。

2.6 真空干燥机的无菌处理技术

真空干燥机在每次使用之后要进行无菌清洁处理。先用法兰桶准备半桶注射用水，关闭振干机出料阀门，打开真空阀门、抽料阀门，将法兰桶内注射用水抽入振干机内，关闭真空阀门、抽料阀门，打开干燥机上盖、出料阀门、排气阀门，用注射用水冲洗洁净内壁，同时在出料口用法兰桶接出冲洗机器内壁的注射用水，再用75%乙醇消毒机器内壁后，关闭出料阀门，备用。超过24 h后使用需重新清洁。

3 结 语

总之，粉针注射剂具有区别于其他普通制剂的特殊性，质量要求十分严格，控制不好很容易出现严重不良反应甚至危及患者生命。要保证无菌、澄明等指标要求，生产中就必须做好粉针注射剂生产设备的无菌处理工作，容不得侥幸心理。既要逐条理解并严格遵守新版GMP的条文规定，又要结合实践针对不同环节把这些转化为切实可行的具体措施，保证整个生产过程符合洁净度要求，从而生产出合格的无菌药品。以上研究总结的这套注射剂生产设备无菌处理技术，经过实践检验是行之有效和易于操作的，能够保证设备达到注射剂生产的无菌质量要求。

[1] 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].2010.

[2] 缪德骅.新的起点——国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》简介[J].医药工程设计,2009，30(1):1-5.

[3] 国家食品药品监督管理局,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社,2003.

[4] 王 泽,杨宗发.制剂设备[M].北京：中国医药科技出版社,2013.

[5] 邓海根.制药企业GMP管理实用指南[M].北京：中国计量出版社,2000.

[6] 张 珩,王存文.制药设备与工艺设计[M].北京：高等教育出版社,2008.