氟维司群治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安全性

张彦　王军华　孙红　张忠新　张星霖　韩真真　袁胜利

【摘要】 目的 探讨氟维司群（FUL）对受体阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效及安全性。方法 24例患者接受氟维司群治疗， 0、14及28 d各肌内注射250 mg， 随后每28天肌内注射250 mg， 直至肿瘤进展。主要研究终点为至疾病进展时间（TTP）， 次要终点为客观有效率（ORR）及临床获益率（CBR）。结果 本组24例患者中位TTP为4.4个月，ORR为8.3%（2/24）， CBR为25.0%， 其中部分缓解（PR）2例， 疾病稳定（SD）超过24周4例。氟维司群的疗效与患者术后无病生存期（DFS）及解救治疗线数等因素相关。全组不良反应较轻微。结论 氟维司群是治疗MBC患者的有效内分泌治疗药物， 安全性较好。

【关键词】 转移性乳腺癌；雌激素受体；氟维司群

内分泌治疗是受体阳性晚期乳腺癌的常用治疗手段。常用药物包括：①选择性雌激素受体， 如他莫昔芬（TAM）， 该药是经典的内分泌治疗药物。②芳香化酶抑制剂， 代表性药物阿那曲唑、来曲唑， 对绝经后MBC有较好疗效。③雌激素受体（ER）拮抗剂及受体下调剂，代表性药物氟维司群（FUL）， 和ER结合后即可以阻断ER信号传导通路， 又迅速下调和降解肿瘤ER， 且无雌激素样作用[1]。 由于其独特的作用机制， 氟维司群在晚期乳腺癌内分泌治疗中也是一个可行的选择。本文分析本院 2011 年以来应用氟维司群的24例患者的资料， 评价其应用于晚期乳腺癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2011年9月～2013年9月， 本院收治的24例接受氟维司群治疗的转移性乳腺癌患者的临床资料。全组患者体力状况（ECOG）评分0～2分， 原发肿瘤均经病理确诊为乳腺癌， 转移灶经X线、CT、MR或骨ECT等证实。全组中位年龄：57岁（44～70岁）。中位DFS： 38个月（20～97个月）。22例术后辅助内分泌治疗， 2例未辅助治疗。复发转移后氟维司群初始治疗3例， 非初始治疗19例， 解救内分泌治疗包括三苯氧胺（TAM）、抗炎药（AI）、孕激素、丙酸睾丸酮等， 解救内分泌线数1～5线， 中位3线。自然绝经21例， 卵巢去势1例， 绝经前2例。内脏转移18例， 骨及软组织转移6例。具体基线特征见表1。

表1 24例患者的基线特征（n， %）

病例特征 例数 百分比

年龄 （岁） 中位数（范围） 57（44～70）

激素受体状态 雌激素受体 （+）和孕激素受体（+） 20 83.3

雌激素受体（+） 或孕激素受体（+） 4 16.7

转移灶 Her-2 阳性 3 12.5

内脏转移 18 75.0

非内脏转移 6 25.0

辅助内分泌治疗 有 22 91.7

无 2 8.3

氟维司群在内分泌

治疗中线数 <3线 10 41.6

≥3线 14 58.3

无病生存期 <2 年 8 33.3

≥ 2 年 16 66.7

1. 2 治疗方法 24例患者氟维司群250 mg负荷剂量， 即0、14、28 d各肌内注射250 mg， 随后每28天肌内注射250 mg 1次。绝经前患者联合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次， 每4周随访1次， 每8周评价疗效1次， 直至病情进展或出现不可耐受的毒性。

1. 3 疗效及毒性评价标准 按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）对疗效进行评价。①完全缓解（complete remission ， CR） ：所有目标病灶消失；②部分缓解（partial remission， PR）：基线病灶长径总和缩小≥30% ；③疾病进展（ progressive disease ， PD） ：基线病灶长径总和增加≥20% 或出现新病灶；④稳定（stable disease ， SD） ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。主要研究终点为TTP（氟维司群治疗开始到肿瘤进展的时间）。次要终点包括客观有效率（objective response rate ， ORR）， 临床获益率（clinical benefit response rate， CBR） CR、PR或SD≥24周为临床获益。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 疗效 客观有效率8.3%（2/24） ， 临床获益率（CR+PR+ SD≥24周）25.0%（6/24） ， 其中完全缓解0例 ， 部分缓解2例， 疾病稳定4例， 疾病进展18例。中位疾病进展时间（TTP）4.4个月。

2. 2 疗效的影响因素 由表2可知， CBR与DFS及解救治疗线数有关， 而年龄、ER、PR表达状态、是否有内脏转移与氟维司群的TTP无关。6例临床获益的患者均是DFS>2年， 3线以内治疗的CBR 50.0%， 而3线以上者只有7.1%。

表2 疗效的影响因素

病例特征 No. CBR P

年龄（岁） <60 16 25（4/16） 1.000

≥60 8 25（2/8）

激素受体 雌激素受体 （+）和孕激素受体（+） 20 25（5/20） 0.226

雌激素受体 （+）或孕激素受体（+） 4 12.5（1/4）

转移部位 内脏转移 18 27.8（5/18） 0.388

非内脏转移 6 16.7（1/6）

辅助内分泌治疗 有 22 22.7（5/22 ） 0.311

无 2 50.0（1/2）

氟维司群在内分泌

治疗中线数 <3线 10 50.0（5/10） 0.041

≥3线 14 7.1（1/14）

无病生存期 <2年 8 0（0/8） 0.044

≥2年 16 37.5（6/16）

2. 3 不良反应 本组研究中， 最常见的不良反应是潮热41.6%（10/24）、乏力33.3%（8/24）、肌肉关节骨骼疼痛12.5% （3/24）、注射部位疼痛不适16.7%（4/24）、肝功能损伤8.3% （2/24）。值得一提的是， 本组中出现了1例青光眼4.2%（1/24）。

3 讨论

氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂， 具有如下特点：①无部分雌激素受体激动作用， 和ER结合后可以阻断ER信号传导通路， 迅速下调和降解肿瘤ER， 同时也使PR的表达水平明显下调；②肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性。关于用氟维司群治疗晚期乳腺癌患者一直存在的关键问题是， 它作为几线替代治疗的效果最佳。目前的临床研究证实， 氟维司群在一线解救治疗与他莫西芬疗效相当[2]， TAM治疗失败后疗效与非甾体AI相当[3]， 非甾体AI治疗失败后疗效与甾体类AI相当[4]。国内有学者对氟维司群治疗转移性乳腺癌进行了研究[5， 6]。本文总结了24例受体阳性晚期乳腺癌患者接受氟维司群治疗后的疗效， 客观有效率 8.3%（2/24）， 临床获益率（CR+PR+SD≥24周）25.0%（6/24）， 其中完全缓解0例、部分缓解2例， 疾病稳定4例， 疾病进展18例。中位疾病进展时间4.4个月。与国内外研究结果类似。检验结果显示， 患者的术后DFS、氟维司群解救治疗的线数等是影响氟维司群疗效的重要因素。有研究也证实， 氟维司群一线治疗的TTP较二线治疗更长， TTP分别为12个月和6个月[7]。Robertson等[8]进行了氟维司群治疗原癌基因人类表皮生长因子受体2 Her-2过表达激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床研究， 共102例患者入组， 临床获益率为 42%， 有内脏转移者的临床获益率为40%， 该研究提示， 对于Her-2过表达且激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群有较好的疗效。本组Her-2过表达3例， 与曲妥珠单抗联合应用后CBR 32%结果类似。但结果差异无统计学意义， 可能与样本量小有关。氟维司群的最佳剂量也是值得探讨的问题。药代动力学显示， 氟维司群激素受体下调作用具有剂量依赖性。FINDER研究比较了氟维司群250 mg/月， 但首月增加负荷剂量及每月500 mg在MBC二线治疗的疗效。主要研究终点ORR，次要研究终点TTP， 结果显示， 在亚洲人群中， 3组疗效无差异[9]， 在西方人群中， 500 mg剂量组在ORR及TTP均优于250 mg组[10]。CONFIRM研究比较了氟维司群500 mg与250 mg的疗效， 主要研究终点是TTP， 结果发现500 mg组TTP为6.5个月， 250 mg组5.5个月， 差异有统计学意义[11]。最近刚刚公布了对总生存期（OS）的结果， 250 mg组22.3个月， 500 mg组26.4个月， 两组差异有统计学意义[12]。上述研究显示， 500 mg剂量氟维司群疗效更好。本研究入组时CONFIRM研究对OS的结果尚未公布， 入组患者均为250 mg负荷剂量组， 现已停止入组250 mg组。

氟维司群与AI联合应用能否提高疗效也是研究者关注的热点。从理论上讲， 绝经后女性应用AI后雌激素水平降低， 氟维司群与雌激素竞争性结合阻断并降解ER， 两药联合可能具有协同效应。SWOG 0226比较了氟维司群250 mg负荷剂量联合阿那曲唑与单用阿那曲唑， 发现特定的患者可能有TTP（15 VS 13.5）和OS（47.7 VS 41.3）获益[13]。而FACT研究也比较氟维司群联合阿那曲唑， 与单用阿那曲唑用于一线解救治疗， 在 TTP（10.8 VS 10.2）和 3年总生存率（37.8 VS 37.2）上两组并无显著性差异[14]。SOFEA研究提示非甾体类AI失败后， 联合组与单药及依西美坦三组PFS（4.4 VS 4.8 VS 3.4）及OS无差异[15]。本研究有2例联合阿那曲唑， 1例SD 50周， 提示联合用药可能会有获益。

氟维司群不良反应轻， 主要以潮热、乏力、肌肉关节疼痛为主要表现， 与其他内分泌治疗药物相似。值得注意的是， 本研究中出现1例青光眼， 既往未见类似报道， 具体导致青光眼的机制未明。

总之， 氟维司群是治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的有效内分泌治疗药物， 且安全性较好， 是MBC内分泌治疗的新选择。

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[收稿日期：2014-04-30]

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[收稿日期：2014-04-30]