奈达铂联合多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

谢 强 陈 群 石 琴 林江平 王成辉 钟爱虹 卢 筠

肺癌是最常见的恶性肿瘤，目前，晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的二线治疗规范为多西他赛、培美曲赛、特罗凯、易瑞沙。

奈达铂是近年来开发研制的新型铂类制剂，经国内Ⅱ期临床研究结果显示，奈达铂对晚期NSCLC有一定的疗效，尤其对于顺铂或卡铂耐药的NSCLC患者，奈达铂仍有一定的疗效，其单药或联合治疗临床可耐受，不良反应主要为骨髓抑制，特别是血小板下降。本研究观察了奈达铂联合多西他赛作为二线方案治疗晚期NSCLC的疗效及不良反应，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选取2010年1月至2011年12月，在本院经含铂方案一线治疗失败的晚期NSCLC患者100例，采用随机数字表法将患者随机分为试验组(奈达铂联合多西他赛组)和对照组(多西他赛单药组)。试验组50例，其中男性30例，女性20例，年龄32～68岁，中位年龄60岁，腺癌30例，鳞癌18例，腺鳞癌2例。对照组50例，其中男性28例，女性22例，年龄33～69岁，中位年龄58岁，腺癌32例，鳞癌17例，腺鳞癌1例。全部患者ECOG评分为0～1分，血常规、肝肾功、心电图均在正常范围，预计生存期3个月以上，具有可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。

二、治疗方法

试验组50例采用多西他赛75 mg/m2，第1天静滴，奈达铂80 mg/m2，第1天静滴2 h，滴完后继续静滴输液500 ml以上。对照组50例采用多西他赛75 mg/m2，第1天静滴。以上两种化疗方案均为每4周1疗程。观察两组患者的不良反应及疗效。

三、疗效判定

治疗前后定期体检并复查胸部CT，进行肿瘤病灶测量、评估以及确认。完成2个周期以上者才可进行疗效评价。客观疗效评价按RCIST1.0实体瘤客观疗效评价标准进行，分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progressive disease, PD)。以CR+PR计算有效率(responserate, RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate, DCR)。远期疗效包括无进展生存期(progression free survival, PFS)、中位生存时间(overall survival, OS)和1年生存率。不良反应采用美国国立癌症研究所的常用毒性标准判定(common toxicity criteria, CTC4.0)。

四、统计学方法

应用SPSS15.0统计学软件进行数据处理，组间疗效和毒副反应比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier，生存率比较采用Log rank检验。

结 果

一、近期疗效

两组患者共化疗306个周期，平均每例3.06个周期。两组患者均完成2～6个周期化疗。其中试验组患者完成4个周期以上8例，3个周期26例，2个周期16例。对照组患者完成4个周期以上10例，3个周期22例，2个周期18例。试验组患者近期疗效评价达CR、PR、SD、PD的例数分别为0、12、28、10例，对照组患者分别为0、10、20、19例。试验组与对照组的RR分别为24%和20%，两组间RR的差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组与对照组的DCR分别为80%和62%，两组间DCR的差异有统计学意义(P<0.05)。

二、生存观察

随访截止2012年6月，100例患者随访时间为3～40个月。试验组与对照组的中位PFS分别为4.2个月和4.0个月(P=0.3068，>0.05)，见图1，中位OS分别为8.8个月和8.1个月(P=0.2528，>0.05)，见图2。两组PFS和OS的差异均无统计学意义(P>0.05)。1年生存率分别为24% 和20%，见图2。

图1 试验组与对照组患者的无进展生存曲线

图2 试验组与对照组患者的生存曲线

三、不良反应

两组近期不良反应比较显示，试验组白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐发生率均明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者不良反应比较

讨 论

奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，形成离子型物质(活性物质或水合物)，而断裂的甘醇酸酯配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合。奈达铂以与顺铂相同的方式与DNA 结合，并抑制DNA 复制，从而产生抗肿瘤活性[1]。

多西他赛为半合成紫杉类抗癌药物，属植物紫杉类广谱新型抗癌药物，作用于细胞周期M期，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，妨碍微管重组，进而发挥其抗癌作用。2000年，国际多中心随机临床研究(TAX317和TAX320)奠定了单药多西他赛的二线治疗地位[2-3]。2003年的ASCO指南明确指出，对一线含铂方案治疗后的进展患者，推荐单药多西他赛作为二线治疗。

奈达铂为继顺铂和卡铂之后的第二代铂类化疗药，其抗癌机制与顺铂相同。有Meta分析结果显示 对于晚期NSCLC患者，含奈达铂方案化疗与含顺铂方案化疗相比客观缓解率无明显差异，说明短期疗效大致相等。而奈达铂的致恶心、呕吐、肾脏毒性不良反应发生率明显低于顺铂组，但其剂量限制性血液性毒性有高于顺铂组的趋势。说明奈达铂组在保证患者生活质量方面有优势。然而，由于缺乏长期生存的资料和生活质量评价的资料 难以对两组的长期疗效及生活质量直接比较[4]。奈达铂的水溶性约是顺铂的10倍，肾毒性和消化道毒性比顺铂明显减轻[5]。其与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性，是治疗对顺铂耐药患者的良好选择。奈达铂与多西他赛作用机制不同，但二者有协同作用，且耐受性好，毒性不叠加，是理想的联合用药方案。

本研究中，试验组(奈达铂联合多西他赛)与对照组(单药多西他赛)的DCR分别为80%和62%，中位PFS分别为4.2个月和4.0个月，中位OS分别8.8个月和8.1个月，1年生存率分别为24%和22%。奈达铂联合多西他赛的二线治疗有较令人满意的疾病控制率。试验组的不良反应包括白细胞减少、血小板减少及恶心、呕吐，发生率均明显高于对照组，但均可耐受，这与多数文献报道相一致[6-11]。

本研究结果显示，奈达铂联合与多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者有较好疗效，不良反应轻微，患者能很好耐受，为二线治疗晚期NSCLC患者提供了更多选择，值得临床进一步研究。本研究属单中心小样本量的研究，不排除存在选择性偏倚，所得结论可能有一定的局限性。在以后的研究中尚需联合多中心，进行大样本量随机对照研究，并综合患者的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突变状态及组织类型等进行分析，才能对晚期NSCLC患者临床治疗方案的选取提供更加有效的数据。

参 考 文 献

1 过 为, 李健华, 王 峰. 奈达铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志, 2013, 13(1): 47-54.

2 Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of doctaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(10): 2095-2103.

3 Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phaseⅢ trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens：the TAX 320 Non-Small-Cell Lung Cancer Study Group[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(12): 2354-2362.

4 罗 龙, 周天骏, 如和瑞. 含奈达铂与含顺铂化疗方案对晚期非小细胞肺癌疗效与不良反应比较的Meta分析[J/CD]. 中华临床医师杂志: 电子版, 2012, 6(21): 6803-6807.

5 Alberto ME, Lucas MF, Pavelka M, et al. The second generation anticancer drug Nedaplatin: a theoretical investigation on the hydrolysis mechanism[J]. J Phys Chem B, 2009, 113(43): 14473-14479.

6 徐瑞华, 管忠震, 姜文奇, 等. 奈达铂治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究报告[J]. 癌症, 2002, 21(12): 1354-1358.

7 肖天林, 刘小红, 杨 超. 奈达铂联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J]. 现代肿瘤医学, 2010, 18(1): 81-83.

8 张 频, 冯奉仪, 吴令英, 等. 奈达铂治疗恶性肿瘤的临床研究[J].中华肿瘤杂志, 2006, 28(3): 230-234.

9 陈丽昆, 徐光川, 管忠震, 等. 奈达铂或顺铂联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2007, 29(6): 437-440.

10 顾琳萍, 沈盛萍, 陈智伟. 多西他赛联合奈达铂与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2010, 32(12): 939-942.

11 侯明强, 吴秋平, 胡伦海, 等. 紫杉醇与奈达铂联合复方红豆杉胶囊治疗晚期非小细胞肺癌150例疗效观察[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2012, 5(1): 54-55.