宫内发育迟缓与心血管疾病发生研究进展

陈文江 陈灿

宫内发育迟缓与心血管疾病发生研究进展

陈文江 陈灿

心血管疾病现已成为各种疾病首位死亡原因, 以往多认为心血管疾病的发生是由于遗传因素和后天生活方式所导致, 然而越来越多的证据表明胎儿的宫内发育迟缓可能会导致心血管疾病的发生。本文主要就宫内发育迟缓和心血管疾病发生关系探讨其可能的机制。

宫内发育迟缓；低出生体重；心血管疾病；胎源学说

近几十年来, 心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)现已成为各种疾病首位死亡原因, 并伴随着高致残率, 给全社会造成严重负担；而且随着流行病学的转换, 其发病率将逐年增加, 其将成为全世界面临的一个重大问题。在大多数情况下, 很多CVD患者都将经过很长的亚临床阶段, 在第一次出现临床症状前可以持续几十年［1］。以往多认为CVD的发生是由于遗传因素和后天生活方式、环境因素所导致, 而随着研究的深入, 越来越多的证据表明胎儿的宫内发育异常可能会导致CVD的发生。在1989年, Barker等［2］人发现低出生体重(low birth weight, LBW)和成年后CVD之间的直接关系, 包括高血压和心血管疾病的死亡率；进而提出了“胎源学说”： 在胎儿发育时, 细胞快速增殖和分化对发育环境任何微小的变化都十分敏感, 都可能由于发育环境的微小变化而导致细胞、组织、器官在结构、数量和功能上的永久性的改变［3］而造成机体的形态、生理和代谢改变, 最终导致成年后各种相关疾病的易感性。

后续众多的队列研究和动物模型研究显示LBW和CVD的发生有明显关联, 其主要表现在LBW患者在成年后易发生CVD, 并导致LBW患者有较高的心血管疾病相关死亡率。除了早产, 低出生体重在大多数情况下是由胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation, IUGR)所造成,大约占所有出生婴儿的10%。IUGR是指出生胎儿体重与同胎龄胎儿相比体重均数减少2个标准差及以上或第10百分位以下。一些临床试验和实验研究表明, IUGR使胎儿在子宫内造成心脏发育不良并在出生后持续存在心功能不全,并可能在以后的生活中伴有较高的CVD发生风险, 如冠心病、高血压、糖尿病、血脂异常及凝血功能障碍等。因此, IUGR将导致成年后关键器官功能的改变和相关疾病发生的风险增大。

1 胎儿IUGR与成人CVD关系的流行病学研究

Barker等［1］在1989年发现LBW和CVD之间有明显相关后, 越来越多的后续研究证实了此观点。瑞典一项纳入了近15,000名患者, 并对97%的患者进行了超过50年随访。本研究显示LBW和缺血性心脏疾病的死亡率之间存在很强的相关性。另外一项队列研究纳入了超过12万美国妇女进行调查, 发现出生体重和非致命性冠状动脉心脏疾病和中风有强烈的负相关。另有研究表明, 不论男女, LBW都与死亡率成负相关, 然而只有男性在成年后患有CVD。一项描述性观察研究提出了一种假设, 即在产前和产后早期阶段生长的促进可以改善成年后心血管情况, 尤其是体重<3.5 kg的婴儿。但是, 后来它被证明是错误的, 因为在芬兰一项队列研究显示：心血管疾病相关死亡率随着出生后前3年体重的迅速增加而增加。另外, 一项关于出生时身长不足妇女的研究表明：身高的增加程度与冠心病死亡率有关［4］。

2 胎儿IUGR的可能原因和相关研究模型

现研究表明, 大多数IUGR的原因与早产、母体营养不良、胎盘功能不全等有关；然而胎儿IUGR相关CVD的病理生理过程非常复杂, 尚未完全了解。现在与IUGR几个可能的危险因素已经被提出并在动物模型中应用。为了研究IUGR相关CVD的机制, 人们建立了多种IUGR动物模型,并可以通过增加有益因素和控制有害因素预防和治疗心血管疾病。目前用于研究的动物模型可分为三类：营养模型、胎盘功能受损模型和早期暴露危险因素模型。本文主要介绍营养模型。

2.1 限制蛋白饮食模型 众所周知, 母体在怀孕期间营养不良对胎儿的生长发育有不良影响, 如发育迟缓、LBW、畸形和围产期死亡率增加。研究表明, 大、小鼠怀孕期间给予低蛋白饮食对子代产生不利影响, 表现为LBW、高血压、血管功能障碍、内皮功能障碍、增加血管紧张素转换酶的活性、减少肾单位和成年期氧化应激增强等；这些改变可引起成年后高血压、2型糖尿病和肾功能不全。不同性别的反应不同,女性由于雄激素水平低、雌激素水平高而通常受到保护［5-8］。

2.2 限制热量摄入模型 另一个常用的IUGR模型是限制孕鼠饮食摄入模型。有研究分别给予实验组孕鼠正常摄入量的30%、50%、70%, 发现子代生长受限, 导致出生时低体重；而且与对照组子代相比, 限制饮食组子代胰腺结构功能改变、肝内脂代谢改变、血管形成降低、内皮功能障碍、摄食过度和成年后患高血压。根据限制饮食的程度不同, 影响的靶组织和器官内发生不同的改变, 限制饮食幅度大, 靶组织改变越大；限制饮食的幅度低, 靶组织改变越小。

3 IUGR和心血管重构

多项研究显示, 宫内发育迟缓胎儿心脏收缩和舒张功能障碍, E/A比值和心肌性能指数增加, 心肌组织减少。此外,胎儿宫内发育迟缓胎儿由于血流动力学再分配、缺氧和营养不良可能导致高血压和高血容量。进一步后续评估表明, 宫内发育不良导致的心血管重构是永久性的, 如心脏重塑、血管功能障碍、血压增加和颈动脉内膜中层厚度增加等。这些研究结果表明心血管重构主要与血压和容量负荷过重有关。进一步分析表明, 宫内发育迟缓时心肌细胞分子变化与扩张型心肌病和舒张期心脏衰竭类似, 而且肌节长度缩短, 这导致收缩性减弱；此外, 肌调节蛋白的基因的表达被改变, 并且这些改变在成年后持续存在。

综上所述, 宫内环境在关键发育阶段的重要性显而易见,而出生后早期的环境也同样具有重要的意义。产后的加速增长, 即所谓的“追赶”生长, 是触发高血压的一个重要因素,而且会导致成年后心血管并发症的发生［9］。目前临床上仍然没有将胎儿IUGR作为CVD的危险因素, 然而从上述可见其重要性。因此, 选择高风险人群, 对于IUGR胎儿进行早期监测能预测长期心血管预后。最近的一项前瞻性研究指出,胎儿超声心动图可以早期识别IUGR胎儿而预测出生后高血压和动脉重构发生情况［10］。

胎儿IUGR是一个非常复杂的、多因素的疾病, 可影响胎儿的发育且往往导致多种围产期疾病和产后并发症, 包括死亡。上述大量证据证明在生命的早期出现胎儿IUGR将导致成年后CVD的发生。对于IUGR患者的防治, 最重要的是尽可能早地检测心血管疾病的风险, 及时推出预防性干预措施。

［1］ Berenson GS.Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease:The Bogalusa Heart Study.Am J Cardiol, 2002,90(10):L3-7.

［2］ Barker DJ, Osmond C, Golding J, et al.Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease.BMJ, 1989,298(6637):564-567.

［3］ Gluckman PD.Developmental origins of disease paradigm:a mechanistic and evolutionary perspective.Pediatr Res, 2004,56(3):311-317.

［4］ Demicheva E, Crispi F.Long-Term Follow-Up of Intrauterine Growth Restriction：Cardiovascular Disorders.Fetal Diagn Ther, 2013(8):1-11.

［5］ Nuyt AM, Alexander BT.Developmental programming and hypertension.Curr Opin Nephrol Hypertens, 2009,18(2):144-152.

［6］ Watkins AJ, Lucas ES, Torrens C, et al.Maternal low-protein diet during mouse preimplantation development induces vascular dysfunction and altered renin-angiotensin-system homeostasis in the offspring.Br J Nutr, 2010,103(12):1762-1770.

［7］ Nishina H, Green LR, McGarrigle HH, et al.Effect of nutritional restriction in early pregnancy on isolated femoral artery function in mid-gestation fetal sheep.J Physiol, 2003,553(2):637-647.

［8］ Villar J, Belizan JM.The timing factor in the pathophysiology of the intrauterine growth retardation syndrome.Obstet Gynecol Surv, 1982,37(8):499-506.

［9］ Huxley RR, Shiell AW, Law CM.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure：a systematic review of the literature.J Hypertens, 2000,18(7):815-831.

［10］ Cruz-Lemini M, Crispi F, Valenzuela-Alcaraz B, et al.A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction.Am J Obstet Gynecol, 2014,210(6):552.

2014-04-03］

524000 广东医学院(陈文江)；广东医学院附属医院心血管内科(陈灿)

陈灿