多发性硬化认知障碍分析

李世平 周毅 卢兰香 洪波 任国勇

·论著·

多发性硬化认知障碍分析

李世平 周毅 卢兰香 洪波 任国勇

目的了解多发性硬化患者的认知障碍，观察患者情感状态改变，并探讨认知障碍的可能发病机制。方法收集30例多发性硬化患者和30例健康体检者，采用神经心理学测试的方法评价患者的情感状态和整体认知功能；采用头颅MRI评估认知状况。结果临床功能障碍评价发现，神经心理学测试表明多发性硬化组患者存在明显的抑郁和焦虑(P<0.05)，整体认知功能明显下降(P<0.05)；颅脑MR病灶等级评分与认知状况有关(P<0.05)，多发性硬化组患者存在显著的神经功能缺损(P<0.05)。结论多发性硬化患者存在焦虑抑郁和认知功能下降；脑萎缩以及脑组织间通路的中断可能是发病的基础。

多发性硬化；认知障碍；发病机制

多发性硬化是一种主要累及中枢神经系统白质的慢性、炎性脱髓鞘性神经疾病，有45%～60%的多发性硬化的患者存在认知功能障碍[1]。我们采用多种方法了解多发性硬化的认知障碍，并观察患者的情感状态改变，探讨认知障碍的可能发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 多发性硬化患者共30例均来自2011年01月至2012年12月我院神经内科住院患者。入选标准：(1)符合多发性硬化McDonald标准2010修正版诊断标准；(2)除外有意识障碍、既往痴呆、精神疾病病史及精神类药物、酒精依赖者。男9例，平均年龄(41±12)岁，平均受教育年限(12±4)年；女21例，平均年龄(41±14)岁，平均受教育年限(11±3)年。入选的正常对照组为同期我院健康体检者。2组性别、年龄、受教育程度与病例组巨有均衡性。

1.2 认知障碍评价

1.2.1 临床功能障碍评价：应用事件相关电位p300评价认知功能及扩展功能障碍状态量表(expaned disability status scale，EDSS)评价神经功能缺损的变化。

1.2.2 神经心理学测试：所有入组多发性硬化的患者在治疗前和健康的对照组均接受神经心理学测试。抑郁状态评定选用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)，焦虑状态评定选用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)，整体认知功能评定选用简易智力状态检查量表(MMSE)。

1.3 脑颅MRI检查 采用3.0T MRI进行头部病变扫描，扫描序列包括：轴位(T1WI、T2WI、T2FLAIR)、矢状T2WI，参照多发性硬化患者头部MRI病灶等级分类标准[2]：0分：少于4个异常信号；2分：脑室周围多发、分离的异常信号；3分：脑室周围多发、融合的异常信号；4分：脑室周围多发、融合的异常信号延伸至半卵圆中心。额叶、胼胝体病灶数计数标准：0分：没有异常信号；1分：少于5个异常信号；2分：5～10异常信号；3分：大于10个异常信号。

2 结果

2.1 临床功能障碍评价结果 多发性硬化组EDSS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；多发性硬化组事件相关电位p300潜伏期较对照组明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 神经心理学测试结果 多发性硬化组HAMD和HAMA评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；整体认知功能MMSE与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 颅脑检查结果评定 多发性硬化组头MRI病灶等级评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床资料比较

指标对照组多发性硬化组性别(例,男/女)10/209/21年龄(年)39±1241±13教育程度(年)12±411±3病程(年)02.0±2.5EDSS(分)03.9±2.7*P300潜伏期(ms)319±18371±17*HAMD(分)5.3±2.18.9±3.9*HAMA(分)6.0±1.98.4±2.2*MMSE(分)29.0±1.227.6±1.5*头MRI病灶等级评分(分)1.1±0.82.7±0.6*

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

研究表明，多发性硬化患者存在认知功能障碍，并且对心理社会功能产生负面影响。目前普遍认识到的损害领域包括注意力、信息处理速度和记忆力[3]。多发性硬化患者的认知功能障碍显著造成患者的残疾状况[4]，使这些患者在就业、工作过程、人际交往和日常活动中遇到更大的麻烦[5]。本研究从多个层面对多发性硬化患者和健康人群进行认知功能对比研究，结果表明多发性硬化患者显著存在焦虑、抑郁，智力状态下降，认知功能存在障碍等。

本研究应用事件相关电位p300 评价认知功能。p300是事件相关电位中应用最广泛的，其与人脑对信号的分析、判断、整合等认知过程有关，其波幅与注意力有关，潜伏期与信息处理能力有关。本研究统计结果显示，多发性硬化患者事件相关电位p300的潜伏期明显延长。国内相关学术会议表明，事件相关电位p300检查对多发性硬化认知障碍的判断有一定参考意义。实验中EDSS评分结果显示多发性硬化患者存在明显的神经功能缺损。Rao等[6]研究认为，认知障碍与病程无关而与躯体障碍如EDSS有关。但目前研究表明EDSS 缺乏认知功能评价而不适宜用于多发性硬化患者认知功能检测，同时，美国多发性硬化协会临床症状评价组提出了多发性硬化功能评价(MSFC)，且研究认为MSFC比EDSS对多发性硬化患者认知障碍的变化更加敏感[7]。

本研究应用汉密尔顿抑郁量表评定抑郁状态，汉密尔顿焦虑量表评定焦虑状态，统计学结果显示患者存在明显焦虑和抑郁。目前很多研究认为多发性硬化患者存在焦虑抑郁障碍[8]，并且其可能的机制有致炎因子的作用、脑组织萎缩、认知的改变、心理社会因素以及药物的影响等。而目前对多发性硬化并发焦虑和抑郁的识别率较低，需要给予相关的关注并制定相关诊断标准。

MMSE是临床应用最广泛的痴呆筛查量表，分别从定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力、语言能力等进行评估，对痴呆诊断的敏感性和特异性均较高。研究中使用MMSE评价整体认知功能，多数患者表现为记忆力、注意力评分明显下降，而语言能力、定向力评分均较高；国内外许多研究认为多发性硬化认知损害领域包括注意力、信息处理速度和记忆力[3]，本研究的统计学结果显示多发性硬化患者整体认知功能明显下降。

MRI是最常被用于观察多发性硬化患者病理学变化和疾病演变的工具，通过MRI可以很容易的看到多发性硬化导致的多灶性白质病变和一系列的病理变化，包括炎症、脱髓鞘、水肿、轴索损伤、胶质细胞增生等。并且可以见到多发性硬化患者皮质和皮质下的灰质容积明显减小，包括丘脑、尾状核和壳核以及脑干明显萎缩、脑池明显变大。多发性硬化认知障碍的机制尚未充分说明。目前研究认为与脑组织宏观和微观的变化相关，并已通过结构和功能影像学检查进行证实。有研究通过MR观察认为颅脑全脑和局部脑组织萎缩以及不可逆的脑损伤与认知功能障碍有关[9]。其中，主要是灰色和白质的损伤导致多发性硬化患者心理功能障碍[10]。Shiee等[11]研究发现白质萎缩与认知功能障碍的关系更为密切。各种损伤造成海马、丘脑、额叶间通路的中断可能是MS患者的认知功能障碍的基础。各病灶所在部位与特定的认知能力下降有关，左侧额叶萎缩与言语记忆有关，而右侧额叶萎缩与视觉记忆和工作记忆有关[12]。目前研究认为脑萎缩的程度与认知状态有关，尤其皮层容积与之的关系更为密切[13]。但也有临床发现，部分患者在影像学上未发现新发病灶的情况下即可出现认知障碍。经病理分析发现多发性硬化患者脑组织有3种不同病理损害：白质中局灶性的炎性脱髓鞘、正常表现脑白质中弥漫性和整体性轴索损伤及皮层脱髓鞘，这些不同的病理损害至少可以部分地彼此独立进展。

有研究通过MRI跟踪技术观察到女性的脑组织有更强的皮质连接功能和更高效的全局与局部联络功能[14]，还通过功能磁共振成像技术观察到女性脑组织有更高的局部功能连接功能[15]，可能提示女性患者的认知功能障碍更易恢复。Rahn等[16]开始对危险因素进行评估，研究哪些患者会出现多发性硬化相关的认知障碍，研究表明病程、性别、亚型、种族、认知储备在多发性硬化认知障碍中或许都发挥着一定的作用。

认知障碍是多发性硬化的常见症状之一，对患者及其家庭的生活质量有严重负面影响，但是目前尚缺乏简单、灵敏、准确的测评方法早期发现认知损伤。

1 Guimares J,JoséSá M.Cognitive dysfunction in multiple sclerosis.Front Neurol,2012,3:74.

2 Comi G,Filippi M,Martinelli V,et al.Brain MRI correlates of cognitive impairment in primary and secondary progressive multiple solerosis.J Neurol Sci,1995,132:222-227.

3 Achiron A,Barak Y.Cognitive impairment in probable multiple sclerosis.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74:443-446.

4 Benedict RHB,D Cookfair,R Gavett,et al.Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis.J Int Neuropsychol Soc，2006,12:549-558.

5 Langdon DW.Cognition in multiple sclerosis.Curr Opin Neurol，2011,24:244-249.

6 Rao SM,GJ Leo,L Bernardin,et al.Cognitive dysfunction in multiple sclerosis.Frequency,patterns,and prediction.Neurology,1991,41:685-691.

7 Cohen JA,Fischer JS,Bolibrush DM,et al.Intrarater and interrater reliability of the MS functional composite outcome measure.Neurology,2000,54:802-806.

8 李德强，罗本燕.多发性硬化并发的焦虑抑郁障碍.中华神经免疫学和神经病学杂志，2010,17:16-18.

9 Filippi M,Rocca MA,Benedict RHB,et al.The contribution of MRI in assessing cognitive impairment in multiple sclerosis.Neurology,2010,75:2121-2128.

10 Dineen RA,Vilisaar J,Hlinka J,et al.Disconnection as a mechanism for cognitive dysfunction in multiple sclerosis.Brain,2009,132:239-249.

11 Shiee N,Bazin PL,Zackowski KM,et al.Revisiting Brain Atrophy and Its Relationship to Disability in Multiple Sclerosis.PLoS One,2012,7:e37049.

12 Thornton AE,Raz N,Tucke KA.Memory in multiple sclerosis: contextual encoding deficits.Int Neuropsychol Soc,2002,8:395-409.

13 Calabrese M,Agosta F,Rinaldi F.Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis.Arch Neurol，2009,66:1144-1150.

14 Gong G,P Rosa-Neto,Carbonell F,et al.Age and gender-related differences in the cortical anatomical network.Neurosci,2009,29: 15684-15693.

15 Tomasi D,Volkow ND.Gender differences in brain functional connectivity density.Hum Brain Mapp,2012,33: 849-860.

16 Rahn K,Slusher B,Kaplin A.Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis: A Forgotten Disability Remembered.Cerebrum，2012,2012:14.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.11.021

项目来源：河北省科学技术研究与发展计划项目(编号：11276425)

050000 石家庄市，河北医科大学第二医院神经内科

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2013-12-11)