阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者并发缺血性脑卒中的危险因素

杨泽辉 陈晓东 张 强

(中国医科大学附属盛京医院第二呼吸内科，辽宁 沈阳 110001)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者主要表现为睡眠过程中出现上呼吸道的阻塞，引起睡眠中的呼吸暂停、鼾声、低氧血症、高碳酸血症及日间嗜睡、注意力不集中和记忆力下降。一项流行病学调查显示，DSAS在北京和上海的发病率分别为 3.1%和 3.62%〔1〕。OSAS与内分泌、消化、血液、神经系统的多种疾病有着密切关系，可以导致和加重这些疾病患者的代谢、免疫及认知功能障碍。而缺血性脑卒中，是其中最为严重的疾病之一。研究证实OSAS和脑卒中存在着相互作用的关系〔2,3〕，本文分析OSAS患者相关指标对缺血性脑卒中的影响。

1 资料和方法

1.1临床资料 2012年6月至2013年10月我院住院的缺血性脑卒中患者，挑选自愿进行多导睡眠呼吸监测(PSG)者进行试验，根据PSG结果，将确诊为OSAS患者37例作为病例组，其中28例男性，9例女性，年龄作为病例组39～74岁，中位年龄62岁。同时，随机选取在我院呼吸科就诊的经PSG测定OSAS结果为阳性，但无缺血性脑卒中的52例患者作为对照组，其中男37例，女15例，年龄38～75 岁，中位年龄 61.5 岁。

1.2纳入标准 缺血性脑卒中的诊断标准参照 1995 年全国脑血管病学术会议制定的标准〔4〕，并经脑CT和MRI证实。OSAS的诊断标准参照 2011 年中华医学会呼吸病分会制定的标准〔5〕，即每夜7 h的睡眠呼吸过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h，呼吸暂停类型以阻塞性为主。

1.3排除标准 ①既往发生过缺血性脑卒中或脑出血者；②既往无OSAS症状及体征，脑卒中后新发者；③慢性阻塞性肺疾病和白天发生低氧血症者(血氧低于 90%)；④中枢性、混合性OSAS及睡眠低通气综合征；⑤OSAS已经过治疗，或近期行氧疗或机械通气治疗者；⑥合并严重的心、肝、肾疾病，或代谢、感染性疾病，或神经肌肉系统疾病或恶性肿瘤者；⑦正在服用影响睡眠药物，或既往有精神疾病史者；⑧不同意或不能配合完成PSG监测及相关检查者。

1.4PSG检测及指标测定 所有受检查者在检查当天不饮食对睡眠有影响的饮料或药物，日间尽量少饮水，中午不休息。采用Alice-4 PSG型睡眠监测仪(美国伟康公司生产)进行检测，保证当晚监测时间在 7 h以上，对于症状及监测结果特别典型者，监测时间可适当缩短。监测指标包括睡眠体位、胸腹式呼吸、口鼻气流、鼾声、最长呼吸暂停时间(SAmax)、指端最低血氧饱和度(SpO2)、AHI、脑电图等。在患者进行PSG监测的次日凌晨，抽取空腹血测定血脂、凝血系列、超氧化物歧化酶(SOD)水平。此外，详细记录患者身高、体重、腹围、是否吸烟等，并计算体重指数(BMI)。将SpO2分为 3 个等级，即85%～89%Ⅰ级，80%～85%Ⅱ级，80%以下Ⅲ级；将SAmax分为 4 个等级，即 10～30 s定义为Ⅰ级，30～60 s Ⅱ级，60～90 s Ⅲ级，90 s及以上Ⅳ级；将AHI分为 3 个等级，即 5～20 定义为Ⅰ级，20～40 Ⅱ级，40 及以上Ⅲ级。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0 软件包进行t检验，不满足正态分布的进行秩和检验，χ2检验，等级资料采取等级相关的秩和检验。多因素分析采用赋值后的Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组年龄、性别比例无统计学差异(P>0.05)，病例组吸烟率、腹围、BMI、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、纤维蛋白原(Fib)均高于对照组(P<0.05)，而SOD水平低于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2两组PSG监测结果 两组PSG结果有显著差异(P<0.05)，见表2。

2.3OSAS并发缺血性脑卒中的多因素logistic回归分析 以是否并发缺血性脑卒中为因变量，以吸烟、腹围、BMI、SpO2、SAmax、AHI为自变量，进行logistic逐步回归分析方法筛选危险因素。BMI、SpO2、SAmax、AHI具有统计学意义(P<0.05)，而吸烟和腹围无统计学意义(P=0.677，P=0.432)。见表3和4。

表1 两照组的临床资料比较±s)

表2 两组PSG监测结果比较(n)

表3 各因素的变量赋值

表4 OSAS并发缺血性脑卒中的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

缺血性脑卒中患者具有发病率高、预后差的特点。发生脑卒中后，对患者运动、感知、呼吸、消化、神经精神等各系统都会造成一定程度的损害。有许多原因可以造成缺血性脑卒中，其中OSAS已是一明确原因〔3,6〕。2008年欧洲脑卒中防治指南中，明确将OSAS作为可预防的危险因素之一〔7〕。OSAS患者睡眠过程中，反复发作的呼吸气流的终止引发的机体生理功能的紊乱、神经-体液调节机制的平衡失调，是OSAS导致脑血管疾病，尤其是脑卒中的主要原因。

SpO2、SAmax、AHI均是反映体内缺氧程度的有力指标，其值越大，说明机体缺氧程度越严重。OSAS患者易发生动脉粥样硬化。研究证实，夜间低氧造成脂联体的活性下降，血浆总胆固醇、甘油三酯、LDL-C的浓度升高及血液高凝状态〔8〕。升高的血脂水平，尤其是LDL-C，易沉积在血管内皮细胞下，造成动脉粥样硬化的发展，而处于高凝状态的血流经过粥样硬化血管时，血流速度更加缓慢，更易造成局部的缺血。这揭示了OSAS造成缺血性脑卒中的部分发病机制。本研究显示了OSAS对脑血管的损伤作用。

OSAS患者夜间睡眠模式呈现呼吸暂停-大喘气-呼吸暂停的变化，相应的体内血氧浓度也就表现出低氧-氧分压升高-低氧的周期性变化(可以从PSG图像上发现)，这样患者就不断经历着类似于缺血再灌注的损伤，造成体内活性氧自由基、脂质过氧化物等产物增多，改变氧平衡，导致氧化应激的发生〔9〕。Christou等〔10〕发现，重度OSAS患者的抗氧化能力降低，即与自由基数量的激增有关。体内的生理还原剂(如SOD)起着清除体内过多的过氧化物，维持氧化-抗氧化之间的平衡。在OSAS患者体内，这些氧化产物的清除不足时，即可造成对血管内皮的损伤，减弱动脉的弹性收缩、舒张能力，加速动脉粥样硬化发展，造成脑血流量的减少，导致缺血性脑卒中的发生。本研究说明氧化应激因素在OSAS对缺血性脑卒中发作的重要作用。

此外，在PSG的脑电图中发现患者有较多夜间微觉醒次数，严重者可在夜间憋醒，说明患者交感神经活性增强。研究指出，OSAS患者的低氧血症、高碳酸血症、跨胸膜压异常及夜间频繁的微觉醒，可使患者交感神经异常兴奋增加，是各种心脑血管疾病发作重要环节〔11〕。OSAS患者体内的炎性因子〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6〕水平高于正常者〔12〕，而在持续正压通气(CPAP)治疗后，炎症因子水平即明显下降〔13〕，从而可以推测炎症反应机制促进了 OSAS导致缺血性脑卒中的发展。

BMI大小与OSAS严重程度之间的关系已被许多研究结论所证实〔14,15〕。BMI常用于反映肥胖程度。肥胖患者体内脂肪分布过多，相应的气道脂肪过多可以阻塞气道的通畅性，造成OSAS。另外，肥胖患者体内血脂水平和活性氧自由基过高，可使及加速动脉粥样硬化及缺血性脑卒中的发展。

吸烟和腹围未进入到本研究的影响因素中，说明现有数据尚不能认为吸烟和腹围的变化可以加速脑卒中的发生，这跟以往研究中二者可以引起OSAS患者多种并发症的结论不同，值得进一步研究。

4 参考文献

1上海市医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组. 上海市 30 岁以上人群阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征流行病学调查〔J〕. 中华结核和呼吸杂志, 2003;26(5): 268-72.

2Furtner M, Staudacher M, Frauscher B,etal. Cerebral vasoreactivity decreases overnight in severe obstructive sleep apnea syndrome: a study of cerebral hemodynamics〔J〕. Sleep Med, 2009;10: 875-81.

3Capampangan DJ, Wellik KE, Parish JM,etal. Is obstructive sleep apnea an independent risk factor for stroke? A critically appraised topic〔J〕. Neurologist, 2010;16: 269-73.

4全国第四届脑血管病学术会议标准(1995)〔J〕. 中华神经科杂志, 1996;29(6): 376-81.

5中华医学会呼吸病分会睡眠呼吸疾病学组. 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)〔J〕. 中华结核和呼吸杂志, 2012;35(1): 9-12.

6Munoz R, Duran-Cantolla J,Marinez-Vila E. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study〔J〕. Am J Respir Crit Care Med, 2010;182: 1332-3.

7European Stroke Organization (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack〔J〕. Cerebrovasc Dis,2008;25: 457-507.

8Roche F, Sforza E, Pichot V,etal. Obstructive sleep apnea/hypopnea influences high-density lipoprotein cholesterol in the elderly〔J〕. Sleep Med, 2009；10: 882-6.

9Wang Y, Zhang SX, Gozal D. Reactive oxygen species and the brain in sleep apnea〔J〕. Respir Physiol Neurobiol, 2010;174: 307-16.

10Christou K, Markoulis N, Moulas AN,etal. Reactive oxygen metabolites (ROMs) as an index of oxidative stress in obstructive sleep apnea patients〔J〕. Sleep Breath, 2003;7: 105-10.

11Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L,etal. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients〔J〕.Am J Respir Crit Care Med, 2002;165(7): 934-9.

12Kitagawa K. Cerebral vessel disease and inflammatory process〔J〕. Brain Nerve, 2009;61: 1061-8.

13Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Ejarque-Martinez L,etal. Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea: a 5 year follow-up study〔J〕. Am J Respir Crit Care Med, 2009;180(1): 36-41.

14Shah N, Roux F. The relationship of obesity and obstructive sleep apnea〔J〕. Clin Chest Med, 2009;30(3): 455-65.

15Lam JC, Mak JC, Ip MS. Obesity, obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome〔J〕. Respirology, 2012;17: 223-36.