N-端脑钠肽前体在老年乳腺癌患者术后蒽环类药物化疗早期监测中的意义

张 宁 郑丽华 郑金秀 孔 雁 孙芳毅 张思洁

(河北医科大学第四医院心血管内科,河北 石家庄 050011)

目前乳腺癌死亡率居于妇女恶性肿瘤第一位〔1〕。乳腺癌的治疗目前仍是以化疗为主，但多数抗肿瘤药物具有不同程度的心脏毒性，是影响化疗进行的主要因素。早期监测抗肿瘤药物心脏毒性将有助于早期发现及避免发生不可逆转的心力衰竭。N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)是由心肌细胞合成并最早释放出来的天然激素，是心功能敏感且客观可靠的标志物，能更灵敏的反映心脏功能的状态和变化，尤其是在早期诊断中。研究表明在10年中的随访调查中66～70岁的老年女性患者在化疗过程中应用蒽环类化疗药物时充血性心力衰竭的发生率大大提高〔2〕。因此研究应用蒽环类化疗药物老年乳腺癌患者化疗过程中心肌功能敏感指标不仅可以为治疗提供依据还可以预防心脏功能受损。本文旨在探讨NT-proBNP在老年乳腺癌患者术后化疗中应用蒽环类化疗药物的早期监测及临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 2011年6月至2012年5月我院肿瘤内科住院的女性乳腺癌术后患者50例，年龄60～81(平均66.5)岁，排除标准：(1)存在严重心功能不全者；(2)急性心肌梗死患者；(3)严重心律失常。

1.2方法

1.2.1心电图监测 化疗前，化疗后第1个疗程、化疗中(第2个疗程结束)，化疗结束，采用12导联心电图，观察指标：窦性心动过速、窦性心动过缓、R波低电压、T波低平、ST段抬高、ST段下移、QT间期延长、房性早搏(PAC)、室性早搏(PVC)、房室传导阻滞(AVB)、右束支传导阻滞(RBBB)的情况。

1.2.2测量NT-proBNP 所有患者化疗前，化疗后第1个疗程、化疗中，化疗结束4次监测NT-proBNP。抽血前静息15 min，固定采血体位。采用塑料试管选择血清(EDTA抗凝)，1 h内送检、检测。NT-proBNP只有1个抗体及标准品来源(Roche)，其分析采用罗氏全自动生化仪检测。

1.2.3超声心动图 化疗前，化疗后第1个疗程、化疗中，化疗结束4次检查超声心动图。重点记录：LVEF、E/A值、DT间期(ms)、IVRT间期(ms)、QTc间期(ms)。

1.3统计学方法 采用SPSS13.0软件进行单因素方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1化疗过程中心电图改变 50例老年乳腺癌患者化疗前心电图未见明显异常。接受化疗1个疗程后、疗程中、疗程结束后分别有30例、21例、18例患者出现心电图异常。化疗后随着时间的延长，心电图异常的发生率有渐下降趋势，异常主要有窦性心动过缓、T 波低平、ST 段下降、QT 间期延长(见表1)。

表1 12导联心电图的变化(n)

2.2N-proBNP结果 随着化疗疗程的进展，NT-proBNP的值逐渐上升，化疗前与化疗第一疗程结束后即有统计学意义〔(200.1±19.45)pg/ml vs (70.1±12.22)pg/ml,P<0.05)〕，疗程结束后与化疗前比较差异具有统计学意义〔(360.4±23.23)pg/ml vs(290.5±17.61)pg/ml，P<0.01〕。

2.3超声心动图改变 化疗疗程中LVEF值测定逐渐下降，可见蒽环类化疗药对心肌细胞有损伤作用。结果显示化疗前与化疗结束后比较有统计学意义(P<0.05)，其余各组与化疗前相比无统计学意义(见表2)。

表2 超声心动图在各个化疗期的变化

3 讨 论

老年乳腺癌患者的发病率呈上升趋势。老年患者心功能逐渐下降，在化疗过程中，或者化疗结束时，有不少患者发生心功能异常，导致化疗终止，并且因化疗导致间接心力衰竭而死亡的病例亦不少见。蒽环类为乳腺癌化疗中常用药，被认为是治疗乳腺癌的金标准药物，它在可以延长患者寿命、提高总的存活率，但是蒽环类的心肌毒性较大〔3〕。目前蒽环类致心衰的机制还不十分清楚，可能与氧化应激、铁代谢失衡、细胞凋亡等有密切关系〔4〕。

蒽环类药物的心脏毒性表现在急性心脏毒性和慢性充血性心力衰竭。蒽环类导致急性和慢性心脏毒性主要表现在心律失常、ST段改变、传导阻滞、QRS波增宽等〔5〕。本研究在老年女性乳腺癌患者中应用含蒽环类的化疗方案，心电图异常的发生率较其他作者报道均高，与本组患者均为老年患者，冠心病及冠状动脉粥样硬化发生率较高，冠脉供血不足，影响窦房结，房室结等传导系统功能有关。

BNP前体是由心室分泌的，随着心室压力和容量的增加而增高，分为NT-proBNP和生物活性BNP。NT-proBNP与BNP均可以反应代偿性慢性心衰和急性心衰。当NT-proBNP与BNP(NT-proBNP<300 pg/ml,或BNP<100 pg/ml)值较低时可以95%排除代偿性慢性心衰〔6〕。当值较高(NT-proBNP>2 000 pg/ml,或BNP>100 pg/ml)时在老年心力衰竭患者中则有非常差的预后〔7〕。NT-proBNP与BNP相比，血液中释放最早，与肾小球滤过率没有关系〔8〕，因此清除较慢，可累积较高的浓度，半衰期更长，更稳定，标本可以存放，既可以中心实验室检测，也可以床边检测，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，并且水平随心肌损伤程度加重而升高，研究表明NT-proBNP在诊断轻微的收缩或者舒张期心力衰竭以及无症状性左室功能异常比较有优势〔9〕。因此更能反映BNP通路的激活，可以替代BNP用于临床和实验中诊断心衰〔10〕，NT-proBNP更能灵敏地反映心脏功能的状态和变化，尤其是在早期诊断中。NT-proBNP诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93%和95%，并且可以预测心血管的预后〔11，12〕。

LVEF是最常用于心脏功能的无创监测手段，由于心脏的代偿能力的影响，常不能代表真实的心脏功能，在早期诊断中其缺乏敏感与特异性。从本文结果中可以看出随着长时间应用化疗药物，化疗结束后与化疗前相比具有意义。

本组老年女性患者中NT-proBNP测量结果显示在化疗过程中其变化最先出现，化疗第一疗程结束、疗程中及疗程结束后与化疗前相比差异具有统计学意义。LVEF的监测滞后于NT-proBNP的变化，结合NT-proBNP比BNP更好的应用特点，用其作为化疗过程的早期监测的敏感指标，尤其是在老年女性乳腺癌化疗的患者中更具有敏感性与特异性。因此，在化疗同时监测心脏功能，以NT-proBNP作为指标，对于保护患者的心肌细胞、维持心脏功能以及对于患者的预后有重要指导意义。

4 参考文献

1Otvos L Jr,Surmacz E.Targeting the leptin receptor：a potential new mode of treatment for breast cancer〔J〕.Expert Rev Anti Cancer Ther，2011;11(8)：1147-50.

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3Knobloch K，Tepe J，Rossner D，etal.Combined NT-pro-BNP and CW-Doppler ultrasound cardiac output monitoring (USCOM) in epirubicin and liposomal doxorubicin therapy〔J〕.Int J Cardiol，2008；128(3):316-25.

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5张静宜,王燕山,王晓稼.乳腺癌患者使用蒽环类药物心脏毒性及处理〔J〕.肿瘤学杂志，2010；16(9):704-9.

6Lorenza Speranza，Sara Franceschelli，Graziano Riccioni,etal.BNP and iNOS in decompensated chronic heart failure：a linear correlation〔J〕.Front Biolsci(Elite Ed)，2012；E4：1255-62.

7Jensen J，Ma LP，Bjurman C,etal.Prognostic values of NTpro BNP/BNP ratio in comparison with NTpro BNP or BNP alone in elderly patients with chronic heart failure in a 2-year follow up〔J〕.Int J Cardiol，2012;155(1):1-5.

8Raquel Cortés，Manuel Portolés，Esther Roselló-Llet,etal.Impact of glomerular filtration rate on urinary BNP and NT-proBNP levels in heart failure〔J〕.Peptides，2012；33(2):354-8.

9Ohannes Steiner，Maya Guglin.BNP or NTproBNP? A clinician′s perspective〔J〕.Int J Cardiol，2008；129(1):5-14.

10Miller WL，Grill DE，Jaffe AS.Comparison of novel pro-BNP1-108 and standard BNP assays in heart failure patients〔J〕.Clin Chim Acta，2012;413(9-10):920-6.

11Radiovanovic M，Vasiljevic Z，Radovanovic N,etal.B-type natriuretic peptide in outpatients after myocardial infarction:optimized cut-off value for incident heart failure prediction〔J〕.Peptides，2010;31(10):1946-8.

12Worster A，Balion CM，Hill SA,etal.Diagnostic accuracy of BNP and NT-proBNP in patients presenting to acute care settings with dyspnea:a systematic review〔J〕.Clin Biol Chem,2008;41(4-5):250-9.