PTEN和P53在子宫内膜癌中的表达及意义

胡 莉

(郑州大学第五附属医院妇产科，河南 郑州 450052)

子宫内膜癌是女性常见的生殖道恶性肿瘤，大约占女性恶性肿瘤发病率的4%〔1〕。近年来随着人口老龄化的加剧及生活方式的改变，我国子宫内膜癌发病率也逐年升高〔2〕。但是内外有关子宫内膜癌抑癌基因的研究远没有其他肿瘤广泛和深入。本研究拟分析抑癌基因磷酸酶基因(PTEN)和肿瘤抑制蛋白(P53)在子宫内膜癌中的表达及意义。

1 材料和方法

1.1实验对象 选取2010年1月至2011年1月在我院住院手术的子宫内膜癌患者60例，均符合：①经过病理确认为子宫内膜癌；②患者均未进行激素、化疗、放疗等治疗；③所有患者临床资料包括肿瘤大小、数目、病理分级、临床分期等均齐全。排除标准：合并其他器官恶性肿瘤的患者。年龄42～64岁，平均(52.2±6.4)岁，临床资料及病理资料完整，依照国际妇产科联盟(FIGO)的标准分为：Ⅰ期16例；Ⅱ期10例；Ⅲ期18例；Ⅳ期16例；病理分级：G1 25例；G2 10例，G3 25例；其中有淋巴结转移的患者48例，无淋巴结转移12例；并且选择同期来我院进行手术治疗的30例未进行诊断性刮宫的健康子宫内膜患者为对照组。

1.2实验方法 所有研究对象的子宫内膜标本均采用免疫组化测定标本中PTEN和P53的表达情况，并将PTEN和P53与年龄、病理分期以及肌层浸润深度和淋巴结转移临床特征进行相关性分析，用磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗做阴性对照，操作全过程由同一病理技师完成，以避免人为误差。结果判断按照免疫组化染色阳性肿瘤细胞比例和染色强度进行评分，其中无阳性细胞为0分，<10%为1分，10%～50%为2分，≥50%为3分；无着色为0分，轻度着色为1分，中度着色为2分，重度着色为3分；<3分为阴性(-)，≥3分为阳性(+)。

1.3统计学方法 采用SPSS11.5软件行χ2检验。

2 结 果

2.1PTEN和P53在两组中的表达 PTEN在病例组中的阳性率〔36例(60.00%)〕明显低于对照组〔30例(100.00%)〕(P<0.01)，P53在病例组中的阳性率〔32例(53.33%)〕明显高于对照组〔1例(3.33%)〕(P<0.01)。

2.2PTEN、P53在子宫内膜癌患者不同临床病理特征中的表达 PTEN缺失与FIGO分期、细胞分化程度密切相关(P<0.05)，而与患者的年龄、组织病理类型、淋巴转移无关(P>0.05)。P53与FIGO分期，淋巴转移密切相关(P<0.05)，而与患者的年龄、组织病理类型、细胞分化程度无关(P>0.05)。见表1。

2.3子宫内膜癌患者中PTEN和P53表达的生存分析 子宫内膜癌患者均进行2年生存率的随访，患者随访时间0～24个月，PTEN的表达与子宫内膜患者生存率无明显的相关性(χ2=0.002,P>0.05)， P53的表达与子宫内膜癌患者的生存密切相关(χ2=5.093,P<0.05)，即P53高表达的患者预后差。见图1。

表1 PTEN在子宫内膜癌患者不同临床病理特征中表达的比较

图1 OPTEN、P53表达与子宫内膜癌患者预后的关系

3 讨 论

子宫内膜癌是我国女性发病率第3位的恶性肿瘤，严重危害了我国妇女的身心健康。并且近年来流行病学研究发现；子宫内膜不但发病率呈现增加的趋势，而且发病年龄也呈现年轻化趋势〔3〕，因此研究子宫内膜癌发病的分子生物学特性，寻求能协助早期诊断、指导治疗及评估预后的有关肿瘤标志物至关重要，从而临床医生对子宫内膜癌的早期预防，诊断提供依据，具有重要的临床价值。

PTEN是上世纪末发现的一个新的抑癌基因，定位于染色体10q23．3，其包含9个外显子和8个内含子，编码的蛋白质是由403个氨基酸组成。PTEN编码蛋白能通过使磷酸酪氨酸、磷酸丝/苏氨酸脱磷酸，使第二信使PIP3脱磷酸，从而抑制细胞的有丝分裂，促进细胞凋亡，对细胞的增殖具有负调节作用。PTEN在子宫内膜癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌等肿瘤中均有较高的缺失率〔4，5〕。并且国外的研究显示PTEN是目前发现的在子宫内膜癌中突变率最高的基因，约为30%～50%〔6，7〕，本实验结果发现，PTEN蛋白表达阳性率明显低于正常的子宫内膜组织，并且PTEN缺失与FIGO分期，细胞分化程度密切相关，这可能是因为抑癌基因PTEN的缺失使子宫内膜癌癌细胞的凋亡减弱，从而促进了子宫内膜癌的分化和浸润。但是本研究进一步的研究显示PTEN阳性患者的和PTEN阴性的生存率无明显的差异，与Kanamori等〔8〕报道子宫内膜癌中PTEN蛋白阳性表达者的生存率高于阴性表达者的结果不一致，可能是一方面研究的人种存在差异，另一方面可能是本研究样本含量过少有关。

P53是目前发现最重要的肿瘤抑制基因之一，野生型P53可以阻滞细胞周期，维持基因组稳定性，促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等功能发挥抑制肿瘤的作用，但是P53基因突变后， 由抑癌基因转变为癌基因，却能发挥相反的作用，促进肿瘤的生成，并且野生型P53半衰期短、细胞含量低，免疫组化不能检测出来，而突变型P53半衰期延长约20倍，能稳定的聚集于细胞核内，目前采用免疫组化检测出的P53均为突变型〔9〕。研究〔10〕显示P53突变型与多种恶性肿瘤的发生、浸润、转移和预后密切相关，其中肺癌患者P53基因突变率最高。本研究显示突变型P53与子宫内膜癌的FIGO分期、淋巴转移密切相关， P53高表达的患者预后差，与以往的研究结果类似。Elhafey 等〔11〕研究显示，P53阳性表达与子宫内膜癌的临床分级呈正相关，伴有P53基因阳性表达的患者病程进展快，预后较差。Mariani等〔12〕研究显示，P53是独立的预测淋巴结转移的因素,这说明突变型P53与子宫内膜癌患者的临床分期及转移密切相关，并且突变型P53与子宫内膜癌患者临床预后密切相关。

4 参考文献

1Allen NE, Key TJ, Dossus L，etal.Endogenous sex hormones and endometrial cancer risk in women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)〔J〕. Endocr Relat Cancer, 2008;15(2):485-97.

2徐望红，项永兵，金 凡，等．上海市区女性生殖系统恶性肿瘤发病趋势分析〔J〕.肿瘤，2003;23(4)：268-71.

3Stewart CJ, Doherty DA, Havlat M,etal.Transtubal spread of endometrial carcinoma: correlation of intra-luminal tumour cells with tumour grade, peritoneal fluid cytology, and extra-uterine metastasis〔J〕.Pathology, 2013;45(4):382-7.

4Eklöf V, Wikberg ML, Edin S,etal.The prognostic role of KRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN in colorectal cancer〔J〕. Br J Cancer, 2013;28;108(10):2153-63.

5Chaux A, Peskoe SB, Gonzalez-Roibon N,etal.Loss of PTEN expression is associated with increased risk of recurrence after prostatectomy for clinically localized prostate cancer〔J〕.Mod Pathol, 2012;25(11):1543-9.

6Salvesen HB, Stefansson I, Kalvenes MB,etal. Loss of Pten expression is associated with metastatic disease in patients with endometrial carcinoma〔J〕.Cancer,2002;94(8)：2185-91.

7Tashiro H, Blazes MS, Wu R,etal.Mutations in PTEN are frequent in endometrial carcinoma but rare in other common gynecological malignancies〔J〕. Cancer Res, 1997;15;57(18):3935-40.

8Kanamori Y,Kigawa J，Itamochi H，etal．PTEN expression is associated：with prognosis for patients with advanced endometrial carcinoma under going postoperative chemotherapy〔J〕．Int J Cancer,2002;100(6)：686-9.

9Hou J, Jiang Y, Tang W,etal.p53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: A meta-analysis〔J〕. Exp Ther Med, 2013;5(5):1397-402.

10Inoue Y，Hmura S，Natsume T，etal．Suppression of p53 activity through the cooperative action of Ski and histone deacetylase SIRT1〔J〕．J Biol Chem，2011;286(8)：6311-20．

11Elhafey AS, Papadimitriou JC, E1-Hakim MS,etal. Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium〔J〕.Arch Pathol Lab Med,2001;125(7):872-9.

12Mariani A,Sebo TJ,Katzmarm JA,etal.Endometrial cancer；can nodal status be predicted with curettage〔J〕.Gynecol Oncol,2005;96(3):594-600.