西妥昔单抗及贝伐单抗治疗KRAS基因野生型转移性大肠癌患者的临床疗效比较

刘学伟 程龙伟 柴淑梅 李 泽

(吉林省肿瘤医院结直肠外科，吉林 长春 130012)

大约有50%的患者发现时已经发生转移而丧失手术机会〔1〕。目前西妥昔单抗及贝伐单抗主要用于治疗晚期大肠癌，但关于两种靶向治疗药物疗效的数据多是来自国外。本课题比较贝伐单抗及西妥昔单抗两种药物治疗疗效。

1 对象与方法

1.1一般资料及治疗基本方案 收集2007年1月至2010年8月本院KRAS基因为野生型晚期大肠癌化疗患者72例。男42例(58.3%)，女30例(41.7%);有家庭史22例(30.6%)；本课题接受吉林省肿瘤医院伦理委员的监督。所有患者皆有可测量病灶，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；非一线治疗距上次治疗时间>4 w。非一线定义为二线、三线。

1.2治疗方法 西妥昔单抗为每周给药，首次剂量400 mg/m2(静注2 h以上)，维持剂量250 mg/m2(静脉滴注1 h以上)。西妥昔单抗用药前0.5 h给予抗组胺药物苯海拉明40 mg肌注。靶向治疗药物在化疗药物之前1.5 h使用。联合化疗方案：奥沙利铂85 mg/m2，静注，第1天用药；伊立替康180 mg/m2，静注，第1天用药；5-FU 400 mg/m2，静推，5-Fu 600 mg/m2，持续泵入22 h，第1、2天，亚叶酸钙(CF)200 mg/m2，2 w为1个周期。化疗前予以止吐药物5-羟色胺受体阻断剂预防胃肠反应。贝伐单抗为双周给药，15 mg/kg，静注，4 w为1个周期。

1.3评价标准 化疗6个周期后依据实体瘤疗效评价标准RECIST进行疗效评价。病情进展或出现新病灶则停药、无法耐受不良反应停药。每组患者完成至少完成2个周期的化疗，1个周期随访1次，评价疗效，应用CT或MRI影像学检查病灶评价疗效。随访：复查专科门诊或电话随访询问。随访时间：自治疗之日起到末次随访日或疾病进展。全部病例随访时间6～39个月。中位随访时间是22个月。随访截止时间至2012年12月。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件行χ2检验，Kaplan-Meier生存曲线评价晚期大肠癌患者生存期，显著性检验采用Log-rank检验分析，Cox回归模型进行多变量生存数据分析。

2 结 果

2.1西妥昔单抗治疗近期疗效 晚期大肠癌接受西妥昔单抗联合化疗38例，总体有效率34.2%，疾病控制率63.2%。一线治疗有效率50%，疾病控制率87.5%(CR 2例，PR 6例，SD 6例，PD 2例)。非一线有效率为22.7%，疾病控制率45.5%(CR 0例，PR 5例，SD 5例，PD 12例)。一线治疗疾病控制率高于二线治疗(χ2=7.038，P=0.008)。一线治疗有效率虽高于二线治疗，但无统计学意义(χ2=3.061，P=0.079)。西妥昔单抗在治疗中一线、非一线治疗效果均好，一线治疗效果更佳。

2.2贝伐单抗治疗近期疗效 晚期大肠癌接受贝伐单抗联合化疗治疗34例，总体有效率29.4%，总体疾病控制率64.7%。一线治疗的有效率42.9%，疾病控制率92.8%(CR 1例，PR 5例，SD 7例，PD 1例)。非一线有效率为20%，疾病控制率45%(CR 0例，PR 4例，SD 5例，PD 11例)。一线治疗有效率高于二线治疗(χ2=8.259，P=0.004 1)。一线治疗疾病控制率效率虽高于二线治疗，但无统计学意义(χ2=2.072，P=0.15)。贝伐单抗在治疗中一线、非一线治疗效果均好，一线治疗效果更佳。

西妥昔单抗组总体有效率高于贝伐单抗组，但无统计学意义(χ2=1.9，P=0.663)。贝伐单抗组的总体疾病控制率略高于西妥昔单抗组，但无统计学意义(χ2=0.19，P=0.89)。

2.3西妥昔单抗及贝伐单抗治疗的远期疗效 西妥昔单抗一线治疗组中位生存期是16个月，随访时间是15～24个月，非一线治疗的中位生存期是12个月，随访时间是6～26个月。(Log-rank法，χ2=9.817，P=0.002)。从生存期上看，KRAS基因野生型晚期大肠癌患者接受西妥昔单抗治疗一线效果优于二线治疗。贝伐单抗一线治疗组的中位生存期是24个月，随访时间是10～36个月，非一线治疗的中位生存期是17.5个月，随访时间是5～24个月(χ2=9.500，P=0.002)。从生存期上看KRAS基因野生型患者接受贝伐单抗一线效果治疗优于二线治疗。见图1，图2。

图1 西妥昔单抗化疗一线与非一线的生存曲线

图2 贝伐单抗化疗一线与非一线的生存曲线

西妥昔单抗联合化疗所有患者的中位生存期是14个月，随访时间是2～26个月。贝伐单抗联合化疗所有患者的中位生存期是18.5个月，随访时间是5～36个月。虽然贝伐单抗组生存时间高于西妥昔单抗，但无统计学意义(χ2=3.425，P=0.064)。见图3。

图3 西妥昔单抗联合化疗与贝伐单抗联合化疗生存曲线

2.4多因素生存分析 多因素分析显示，晚期大肠癌患者肿瘤部位、初次治疗是否选择靶向治疗是预后独立危险因素(P=0.017，P=0.037)。肿瘤位于直肠的晚期大肠癌患者预后好，肿瘤位于结肠的患者预后不良。初次治疗即选择西妥昔单抗或者贝伐单抗靶向治疗的患者预后好，非一线接受靶向治疗患者预后差。见表1。

表1 72例晚期大肠癌患者多因素Cox模型分析

3 讨 论

西妥昔单抗可与表皮生长因子受体(EGFR)胞外区域特异性结合，使EGFR表达下降，进而阻断酪氨酸激酶磷酸化及相关细胞内信号转导途径；抑制EGFR信号通路下游的RAS/RAF/MEK/ERK或者PI3K/PTEN/AKT信号通路来抑制肿瘤细胞的生长增殖〔2〕。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已经明确指出了应用西妥昔单抗一线治疗KRAS基因野生型晚期大肠癌患者〔3〕。晚期大肠癌应用西妥昔单抗联合化疗比单纯靶向治疗效果更好，有效率以及无疾病进展生存期更佳。晚期大肠癌患者不能进行KRAS基因检测或者KRAS基因突变型患者首先应该考虑抗血管内皮生长因子(VEGF)药物贝伐单抗治疗〔4〕。贝伐单抗结合VEGF-A后能够阻断血管发生信号的级联反应〔5〕。贝伐单抗用于化疗、西妥昔单抗治疗失败后的晚期大肠癌患者，仍然能够收到较好的疗效。本研究中应用西妥昔单抗、贝伐单抗联合化疗的晚期大肠癌患者的总体有效率及疾病控制率比较理想。

本研究发现晚期大肠癌患者一线给予靶向治疗患者将会受益更多。西妥昔单抗、贝伐单抗非一线治疗患者组中虽然无CR病例，但有效率及疾病控制率较理想。只有一线治疗组中出现CR病例，可能是样本例数较少，未能完全反映出一线、二线治疗真实情况。近年临床已经证明了西妥昔单抗、贝伐单抗联合化疗有效率高于单药，本项研究中均为联合应用。OPUS研究也证实西妥昔单抗联合FOLFOX4的有效率高于单纯化疗〔3〕。多项大型临床研究显示西妥昔单抗与FOLFIRI、XELIRI、FOLFOX、XELOX联合作为一线治疗晚期大肠癌的有效率、疾病控制率和无疾病进展生存期都较理想〔5,6〕。研究数据可以看出靶向治疗一线治疗中位生存期优于非一线治疗的中位生存期。这可能与初次治疗的患者大多病灶少、肿瘤负荷轻、耐药细胞数少有关，这也与临床上常发现许多靶向药物对缓解患者的症状，改善晚期大肠癌患者生活质量相吻合。

综上所述，目前研究显示抗EGFR及抗VEGF两种靶向药物治疗KRAS基因野生型晚期大肠癌患者一线治疗均优于非一线治疗。两种药物疗效无明显区别。

4 参考文献

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3Geva RL,Vecchione L,Tejpar S,etal. Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Oncol Targets Ther,2013;6(1):53-8.

4Cheng L,Eng C,Nieman LZ,etal.Trends in colorectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the United States from 1976 to 2005〔J〕.Am J Clin Oncol,2011;34(6):573-80.

5Heinemann V,Stintzing S,Kirchner T,etal.Clinical relevance of EGFR- and KRAS-status in colorectal cancer patients treated with monoclonal antibodies directed against the EGFR〔J〕.Cancer Treat Rev，2009;35(3):262-71.

6Jing Gao,Ting-ting Wang,Lin Shen,etal.Wild-Type KRAS and BRAF could predict response to cetuximab in Chinese colorectal cancer patients〔J〕.Chin J Cancer Res,2011;23(4):271-5.