基于风险评估的无菌原料药工艺验证

黄曙光 张志峰

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050000）

1 工艺验证的目的

工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。

工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。

2 工艺验证的分类

工艺验证有3种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。其中，前验证是首选的验证方法。

2.1 前验证

对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。

2.2 同步验证

特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。

2.3 回顾性验证

回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。

回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。回顾性验证批数的选择要符合统计学，一般规律是要求20～30批，但公司验证的批数可以不是20～30批，只要有统计数据或其他依据支持此验证批数的选择方式即可。

3 工艺过程风险评估

风险评估将所识别和分析的风险与给定的风险标准进行对比，确定生产产品的质量。

3.1 危害分析

组建专门的风险评估团队，开展2个阶段的危害分析：

在第1阶段中，评估团队将对无菌原料药生产过程中所涉及的物料、活动、设备、储存、分发和预计用途进行分析。将写出每一步骤可能引入、增加或控制的潜在的危害（生物、化学和物理）的清单。

在危害分析中，可能包括但不限于下述问题：（1）可能发生的危害及其危害的严重性；（2）危害存在的定性和/或定量评估；（3）相关微生物的残存或繁殖；（4）毒性、物理或化学试剂的生产或在药品中的残留；（5）上述内容的引导条件。

第2阶段，危害评估的执行，即潜在危害的严重性和发生的可能性的评估。

评估团队将决定在关键工艺控制点计划中说明存在有哪些潜在的危害，采取什么控制措施。控制一个具体的危害可能要求至少有一个控制措施，一个具体的控制措施可能控制多个危害。

潜在的危害至少要考虑以下因素：（1）厂房设施、设备等；（2）人员；（3）包装；（4）暴露风险；（5）消毒和卫生；（6）混淆；（7）物理特性和产品的组成；（8）微生物限度，如果适用；（9）原辅料；（10）加工过程。

3.2 危害评估

3.2.1 危害严重性

危害严重性是指发生危害后对产品质量的影响程度，可将其分为高、中、低3种。

高：对产品质量有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为重大偏差。

中：对产品质量可能有影响，不严格控制会出现主要偏差。

低：对产品质量影响很小，参数偏离范围为次要偏差。

3.2.2 可能性

可能性是指发生偏差或缺陷等危害的可能性，可将其分为高、中、低3种。

高：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。

中：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。

低：操作范围远比设定范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。

把严重性和可能性结合在一起来评价关键性，其具体方法如表1所示。

评估的目的是对每个关键工序和设施确定关键、潜在关键和非关键。关键控制点和潜在关键控制点需要给出合理建议，且关键控制点需确定适宜的控制方法。

表1 评价关键性的方法

3.3 关键控制点的确认

关键控制点的确认将取决于相关的操作，例如，生产、包装、再加工、储存、发放。

风险评估遵循ICHQ9的描述，HACCP作为一个简单的评估工具，以确定某品种生产工艺中的危害分析和关键控制点。

例如，某结论可以总结如下：（1）质量风险管理已被适当地实施；（2）已经确认了无菌原料药生产工艺的关键控制点；（3）已有适当方法控制无菌原料药生产工艺的关键控制点；（4）已有适当方法来纠正关键控制点出现的偏差；（5）已有适当方法获得相关生产和生产后信息；（6）剩余风险是可接受的。

4 无菌原料药的工艺验证

通过工艺过程的风险分析，按照既定的生产工艺执行连续3个批次的工艺验证，在生产过程中，严格按照工艺规程中制定的工艺参数执行，通过对关键工艺参数的控制，记录产品的关键质量属性，设计科学的中控取样方法，并且用科学的方法对工艺验证结果进行分析和评价，通过充足的数据评估、形象化的图标分析，建立产品质量变化的趋势范围，并将分析与评价结果记录到验证报告中。

对生产和最终检测结果详细总结，包括失败的试验数据，当不能包括原始数据时，应说明原始数据的来历和如何找到原始资料。

将结果和预设目标进行对照和审核，任何与验证方案的偏移都应该和解释一起记录在验证方案及报告中。

执行工艺验证方案并完成了纠正措施之后，将生成一份最终报告。工艺验证报告将包括签批页、测试结果总结、关键工艺确认、偏差处理、变更控制、验证结论和建议、测试记录、附件、支持性附件以及验证批的批生产记录复印件，并由负责验证的审核人及批准人做出正式的接受/拒绝验证结果的决定。

5 持续工艺确认

建议进行日常的监控和再验证，以保证持续稳定地生产出质量可靠的产品。

批生产记录需要进行年度回顾，并且包括任何的纠正和预防措施和/或偏差活动，形成回顾性报告并经过QA、生产和其他相关部门的批准。

需要分析的数据包括但不限于以下范围：（1）关键工艺参数和关键质量属性；（2）批生产记录；（3）纠正和预防措施，偏差和变更控制申请；（4）直接影响系统的运行记录；（5）关键公用系统，如HVAC、注射用水、纯化水等的检测记录；（6）QC（中间产品和成品测试）、原辅料及内包材的检测数据及供应商信息；（7）人员情况分析；（8）其他认为需要统计的信息。

已验证的工艺发生了重大变更，或者工艺监控中发现了工艺性能的偏移，需要进行再验证。

以下情况发生变更或者经分析可能出现偏移时，必须进行工艺再验证：（1）产品处方；（2）根据工艺风险评估判定为中等或高风险的工艺过程，或引入新的工艺步骤时；（3）判定为直接影响的系统；（4）控制方法；（5）批量；（6）用于工艺流中直接接触产品的工器具、设备、部件清洗的清洁剂；（7）物料及供应商变更。

任何再验证工作都应该进行再验证计划，并且在变更申请批准后执行。

6 结语

在无菌原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于无菌原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。本文对ICH-Q7A中对工艺验证的方法及工艺验证执行进行了详细的解析，包括工艺验证的目的，针对不同的情况工艺验证的方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估，并实施相应的工艺验证方案。