血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂临床疗效对比

谢晓川 饶莉

综 述

血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂临床疗效对比

谢晓川 饶莉

血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂

目前全球范围内，高血压患者超过10亿。高血压是罹患其他心血管系统疾病的重要危险因素[1]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增强与高血压密切相关，因此，抑制RAAS是重要的降压手段。在RAAS抑制剂中，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）较为常用[2]。ARB可竞争性抑制血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）与1型A-Ⅱ（AT1）受体结合，ACEI则通过抑制血管紧张素Ⅰ（A-Ⅰ）转化为A-Ⅱ降低血压[3,4]。除治疗高血压外，ARB还可抑制心肌梗死（MI）后左心室重构、控制糖尿病肾病发展并预防中风；而ACEI则用于治疗心力衰竭（心衰）、左心室功能不全、心肌梗死、糖尿病肾病、心房颤动及代谢综合征[5,6]。二者适应证相似，但近年来的研究发现二者心血管系统保护作用可能差异显著。本文将综述评估ACEI及ARB临床疗效的相关研究，并分析二者心血管系统作用差异的产生原因。

1 对比ACEI与ARB临床疗效的相关研究

Strippoli等[7]纳入9个糖尿病肾病研究进行Meta分析，对比ACEI与ARB降低死亡率的效果，发现ACEI可显著降低糖尿病肾病患者的死亡率（-21%，P=0.04），而 ARB并未产生此效果（-1%，P=0.95）。

Strauss等[8]纳入55 000例高血压患者进行的Meta分析发现，虽然ARB可显著降低血压，但与对照组（安慰剂）相比MI发生率显著增加（8%，P=0.03），且总死亡率无显著差异（-1%，P=0.87）。

上述研究引发了激烈讨论，或许ACEI与ARB疗效并不等同。

1.1 ACEI与ARB对高血压患者死亡率的影响Vark等[9]纳入20个评估长期使用RAAS抑制剂对高血压患者预后影响的临床试验（共纳入158 998例高血压患者，平均随访4.3年）进行Meta分析后发现，RAAS抑制剂可显著降低高血压患者总死亡率（HR=0.95，95%CI 0.91～0.99，P=0.032），而且该效果完全归功于ACEI，ACEI使总死亡率降低10%（HR=0.90，95%CI 0.84～0.97，P=0.004），但 ARB 并未显著降低总死亡率（-1%，HR=0.99，95%CI 0.94～1.04，P=0.683）。与对照组相比，ACEI组心源性死亡率明显下降（-12%，HR=0.88，95%CI 0.77～1.00，P=0.051），而 ARB组则无明显下降（-4%，P=0.143）。

该研究结果表明，ACEI与ARB在降低高血压患者总死亡率方面存在显著差异（P=0.036）。ACEI可显著降低高血压患者死亡风险，而ARB则无此效果。

1.2 ACEI与ARB对高心血管系统疾病风险患者患病率及死亡率的影响 Savarese等[10]纳入26个评估RAAS抑制剂对高心血管系统疾病风险患者预后影响的临床试验（共纳入108 212名研究对象，平均随访3.6年）进行Meta分析后发现，与对照组相比，ACEI组终点事件（包括MI、中风和心源性死亡） 发生率降低 14.9%（OR=0.83，95%CI 0.744～0.927，P=0.001），而 ARB 组则仅降低 7%（OR=0.92，95%CI 0.869～0.975，P=0.005）。

具体来讲，与对照组相比，ACEI组总死亡率降低 8.3%（OR=0.908，95%CI 0.845～0.975，P=0.008）、MI发生率降低 17.7%（OR=0.811，95%CI 0.748～0.879，P＜0.01）、中风发生率降低 19.6%（OR=0.796，95%CI 0.682～0.928，P=0.004）、心源性死亡率降低 10%（OR=0.896，95%CI 0.783～1.026，P=0.112）；而ARB组总死亡率降低1%（OR=0.996，95%CI 0.941～1.075，P=0.866）、MI 发生率降低 9.5%（OR=0.903，95%CI 0.803～1.015，P=0.086）、中风发生率降低 9.1%（OR=0.900，95%CI 0.830～0.977，P=0.011）、心源性死亡率降低3%（OR=0.973，95%CI 0.847～1.260，P=0.748）。其中 ACEI组总死亡率、MI发生率、中风发生率降低差异均有统计学意义，只有心源性死亡率降低无统计学意义；而ARB组仅中风发生率降低有统计学意义，总死亡率、MI发生率及心源性死亡率降低均无统计学意义。

该研究结果表明，虽然ACEI与ARB均可改善高心血管系统疾病风险患者临床预后，但ACEI效果明显优于ARB。

1.3 ACEI与ARB对心力衰竭患者临床预后的影响 支持使用ACEI治疗心衰的依据来源于CONSENSUS研究和SOLVD研究。在上述研究中，ACEI使心衰患者死亡率分别下降27%和16%，因心衰再入院率分别下降35%和26%[11,12]。因而ACEI也成为了目前指南推荐的一线心衰治疗药物之一[13]。

Heran等[14]通过对17 900例左室射血分数降低（EF＜50%）心衰患者和7151例左室射血分数正常（EF＞50%）心衰患者使用ARB治疗的远期效果（平均随访33.6个月）进行Meta分析后发现，无论左心室收缩功能正常与否，与安慰剂相比ARB均未显著降低总死亡率（EF＞50%，RR=1.02，95%CI 0.93～1.12；EF＜50%，RR=0.91，95%CI 0.79～1.04），表明ARB并未显著改善心衰患者预后。故使用RAAS阻滞剂治疗心衰时（无论是否存在左心室收缩功能障碍）应首选ACEI。

近年来，有学者指出在ACEI基础上加用ARB能更好地阻断RAAS系统，可能会使心衰患者获益更多。但Krum等[15]发现，与单用ARB相比，ACEI+ARB并未显著降低心源性死亡率（RR=0.93，95%CI 0.84～1.03）及总死亡率（RR=0.98，95%CI 0.90～1.06），表明单用ACEI与ACEI+ARB治疗心衰疗效相似，但在ACEI基础上加用ARB无疑会增加患者出现不良反应的风险，故该研究结果并不支持在心衰患者中联用ACEI和ARB。

1.4 ACEI与ARB对心肌梗死风险的影响 Strauss等[8]进行的Meta分析发现，与安慰剂相比，ARB组MI发生率增加 8%（P=0.03）。但随后 Massimo等[16]纳入20个临床试验进行的Meta分析却发现，与ACEI组和安慰剂组相比，ARB均未显著增加MI发生率（ARB 比 ACEI OR=1.008，95%CI 0.926～1.099；ARB 比安慰剂 OR=0.944，95%CI 0.841～1.060）。

OPTIMAAL研究发现，对于急性MI患者，氯沙坦与卡托普利相比心源性死亡率增加17%（P=0.032），总死亡率增加 13%（P=0.046）[17]。而ONTARGET研究则发现，在高血压患者中应用ARB与ACEI后MI发生率无显著差异（RR=1.07，95%CI 0.94～1.20）[18]。

TRANSCEND研究发现，在不能耐受ACEI的高心血管疾病风险患者中使用替米沙坦，与安慰剂相比MI风险无显著差异（P=0.059）[19]。

CHARM Alternative研究发现，与对照组相比，不能耐受ACEI的左室射血分数降低（EF＜50%）心衰患者使用ARB后，因心衰入院风险显著降低（RR=0.73，95%CI 0.62～0.85），但因其他原因入院风险却显著增加（RR=1.13，95%CI 1.01～1.27），并且 MI风险也显著增加（RR=1.57，95%CI 1.10～2.23），表明入院风险增加可能与ARB增加MI风险相关[20]。

上述研究结果存在矛盾，目前尚不明确使用ARB是否增加MI风险，故对于高MI风险患者应慎用ARB。

2 ACEI与ARB临床疗效差异原因分析

ACEI与ARB心血管疾病防治效果存在差异，ACEI优于ARB，其原因可能与二者抑制RAAS机制不同有关。ACEI抑制A-Ⅰ转化为A-Ⅱ，而 ARB则通过竞争性抑制A-Ⅱ与AT1受体结合来降低RAAS活性。通过抑制转化酶，ACEI不仅降低A-Ⅱ水平，还可抑制缓激肽降解从而对心血管系统起保护作用。缓激肽可抑制血小板聚集，降低纤维蛋白酶原抑制剂水平，通过增加前列环素和一氧化氮（NO）扩张血管，抑制血管内皮凋亡并维持血管内皮的完整性和正常功能[21]，而ARB无上述作用。

此外，AT2受体功能与AT1受体完全不同。以往认为，ARB通过抑制A-Ⅱ与AT1受体结合可相对增强AT2受体活性从而产生多种保护作用，如促进细胞再生、扩张血管和抑制凋亡等[22]，也有基础研究发现ARB可促进心肌梗死和脑梗死后组织修复[23]，但上述保护作用均未在临床研究中得到证实。并且已有研究发现，AT2受体激活甚至可能是有害的，其致动脉粥样硬化和致炎作用可造成粥样斑块破裂，引发急性冠脉综合征[24]。故尚无足够证据证明ARB存在显著心血管系统保护作用。

ACEI与ARB临床疗效差异不止表现在心血管系统。Caldeira等[25]进行的Meta分析发现，与在中风后患者中使用ARB相比，使用ACEI后患者罹患肺炎风险明显降低。

虽然ACEI心血管系统疾病防治作用优于ARB，但因其存在潜在副作用如血管神经性水肿和刺激性干咳，部分患者可能不能耐受，故临床应用仍受到一定限制。

3 总结

ACEI是治疗高血压和（或）其他心血管系统疾病的重要药物，该药疗效显著并具有良好的心血管系统保护作用。近年来，ARB因能更为特异性地抑制RAAS被寄予厚望，期望其疗效超过ACEI。然而，临床试验和Meta分析结果表明ARB效果不及ACEI，ACEI仍是心血管系统疾病（如心衰、冠心病、急性MI）的首选用药，而ARB则应作为不能耐受ACEI患者的替代选择。

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The comparison of clinical effects between ACEIs and ARBs

Angiotensin-converting enzyme inhibitors（ACEI）；Angiotensin receptor blockers（ARB）

国家自然科学基金（项目编号：81270289）

作者单位：610041 四川省成都市，四川大学华西医院心内科

饶莉，E-mail:lrlz1989@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.06.001

R544.1

A

1672-5301（2015）06-0481－04

2015-02-12）