发病酷似单纯疱疹病毒脑炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎

王瑞金　齐　冬　王淑辉　张拥波



发病酷似单纯疱疹病毒脑炎的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎

王瑞金齐冬王淑辉张拥波

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体脑炎是一种严重的自身免疫性疾病，主要表现为严重的精神症状、记忆丧失、癫痫间发作、意识障碍、自主神经功能紊乱以及运动障碍。该病好发于年轻女性以及儿童，通常急性或亚急性发病，主要累及边缘系统。半数以上的患者伴有肿瘤，最常见的是卵巢畸胎瘤[1]。抗NMDA 受体脑炎由Dalmau等于2007年首次描述[2]。国内第1例病例由许春伶等于2010年报道[3]。近年来，自身免疫性脑炎尤其是抗NMDA 受体脑炎日益受到人们重视。

单纯疱疹病毒脑炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)是最常见的病毒性脑炎，通常急性起病，主要累及边缘系统，表现为发热、癫痫间发作、认知以及行为异常、意识障碍等。抗NMDA 受体脑炎与HSE同属边缘系统脑炎，在临床表现上有许多共同点，尤其是在发病初期在临床实践中常难以鉴别。本研究报告2例不伴肿瘤、发病与HSE酷似的抗NMDA 受体脑炎，分析其临床表现、影像学以及脑脊液特点，并复习相关文献，以加强对该病的认识。

1临床资料

病例1，患者，女，21岁，于2013年5月3日突发肢体抽搐、口吐白沫、小便失禁，当时呼之不应;急送至当地医院治疗(具体不详)，约30 min后患者意识逐渐恢复正常。此后患者间断出现肢体抽搐及意识障碍;2013年5月7日患者出现发热，近记忆力、计算力、理解力减退以及间断谵妄;2013年5月8日患者意识障碍加重，并频发肢体抽搐，入住当地医院，行头颅MRI平扫及增强未见明显异常，多次脑电图均提示广泛尖波，腰穿检查显示脑脊液压力400 mmH2O，常规、生化无明显异常，脑脊液HSV I IgG阳性，诊断为“单纯疱疹病毒性脑炎、肺部感染”，给予阿昔洛韦抗病毒、抗感染及抗癫痫间治疗，症状无明显改善；2013年6月3日复查腰穿，脑脊液压力180 mmH2O，蛋白118 mg/L,白细胞20×106/L，葡萄糖以及氯化物水平正常。血及脑脊液标本送本院行抗NMDA受体抗体检测均呈阳性，为进一步诊治，转入本院。患者既往有“小柳原田综合征”病史，大剂量激素冲击治疗后症状完全缓解。

入院查体：昏迷，双侧瞳孔等大、等圆，光反应存在，口面部可见不自主运动，双侧病理征阴性。胸腹部CT以及妇科彩超未发现畸胎瘤或其它肿瘤。给予气管插管、呼吸机辅助呼吸，先后给予静脉免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)联合大剂量甲强龙、血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺治疗。患者仍频繁发作肢体抽搐、口面部不自主运动，最终死于多脏器衰竭。

病例2，患者，男，38岁，既往身体健康。2014年9月8日在家中看电视时突发四肢抽搐，意识不清，无大小便失禁，无舌咬伤，约2 min后意识转清，无法回忆当时情景,在当地医院就诊，行头MRI未见异常;2 d后出现低热，体温最高37.8℃，并出现情感淡漠、反应迟钝、记忆力下降。复查头增强MRI未见异常，腰穿检查显示脑脊液初压220 mmH2O，白细胞21×106/L，其中单核细胞91%；氯化物127.74 mmol/L，葡萄糖3.43 mmol/L，蛋白0.33 g/L。脑电图示弥散性慢波。诊断为“单纯疱疹病毒性脑炎”，给予阿昔洛韦抗病毒，甘油果糖降颅内压等治疗，治疗期间出现躁动、喊叫、不认识家人、四肢震颤等症状，于2014年9月25日转入本院治疗。

入院查体：神清，淡漠，言语欠流利，反应迟钝，定向力、记忆力、计算力均减退。四肢及面部可见震颤，右侧明显。颈软，双侧Kernig征(-)，双侧Babinski征(-)。住院次日复查腰穿，脑脊液初压290 mmH2O，白细胞12×106/L，蛋白、葡萄糖以及氯化物含量均正常。2014年9月29日自身免疫性抗体检测显示脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，血抗NMDA受体抗体阴性。诊断为抗NMDA受体脑炎，先后给予IVIG、甲强龙冲击治疗，同时完善胸腹部CT、甲状腺超声、泌尿系超声、阴囊B超等检查，未见肿瘤；经免疫治疗10 d后患者精神症状消失，认知功能明显改善，四肢及面部震颤消失。2014年10月13日复查腰穿，脑脊液初压115 mmH2O，白细胞0。

2讨论

本组2例患者均急性起病，表现为发热、抽搐、认知功能减退、精神行为异常等，临床上符合边缘系统脑炎。边缘系统脑炎按病因通常分为3类，即病毒感染性、自身抗体介导性以及自身免疫疾病伴随的边缘系统脑炎，其中以病毒(尤其是疱疹病毒)感染性最为常见[4]。HSE是最常见的边缘系统脑炎，也是病毒性脑炎中最常见的一种。美国感染学会制定的脑炎诊治指南推荐对所有的可疑脑炎患者，在诊断明确前给予阿昔洛韦治疗[5]。因为HSE在病毒性脑炎中最常见，其致死率、致残率较高，并且特异性的抗病毒治疗通常只对疱疹病毒，尤其是单纯疱疹病毒有效。阿昔洛韦是HSE抗病毒治疗的首选药物[6-7]。HSE患者预后不良的4项预测指标之一就包括发病4 d后才给予阿昔洛韦治疗[8]。

在临床实践中对于伴有发热的边缘系统脑炎，通常给予阿昔洛韦经验性抗病毒治疗。本组2例患者发病早期均接受阿昔洛韦治疗，但临床症状无改善，且出现不自主运动。送检抗NMDA受体抗体，结果显示例1脑脊液及血液均阳性，例2脑脊液阳性，从而明确了抗NMDA 受体脑炎的诊断。近年来，自身抗体介导的边缘系统脑炎尤其是抗NMDA 受体脑炎日益受到人们重视。与传统的副肿瘤相关的边缘系统脑炎不同，抗NMDA 受体脑炎是一种尽管严重，但经过免疫治疗，临床可逆的边缘系统脑炎。

目前，关于抗NMDA受体脑炎与HSE临床鉴别方面的研究罕见。Oyanguren等对12例单纯疱疹病毒所致的边缘系统脑炎与10例自身免疫性边缘系统脑炎(包括抗NMDA受体脑炎及其它自身免疫性脑炎)进行了临床以及神经影像学比较，结果显示精神症状合并肿瘤是自身免疫性脑炎独有的特征；发热以及失语更常见于HSE；所有的HSE患者均有神经影像学异常，仅60%的自身免疫性脑炎有异常，岛叶以及弥散性颞叶受累、基底节无累及更常见于前者，而颞叶内侧受累更常见于后者[9]。Gable等对10例抗NMDA受体脑炎与16例单纯疱疹病毒、肠道病毒、狂犬病毒所致脑炎进行的比较研究显示HSE患者脑脊液白细胞中位数、蛋白含量中位数均高于抗NMDA受体脑炎[10]。

本组2例患者发病初期均有边缘系统受累症状，且均伴有发热，不伴有肿瘤，临床表现与HSE酷似。但2例患者脑MRI均未见异常，提示HSE的可能性小。Dalmau等报道了100例抗NMDA受体脑炎，有45例脑MRI未见异常，其余55例可见T2或者FLAIR高信号病灶，病灶可见于海马、大脑以及小脑皮层、额叶底部以及岛叶、基底节、脑干[1]。在另一组44例抗NMDA受体脑炎患者中仅10例有脑MRI异常，其中4例位于海马，6例位于脑白质[11]。与抗NMDA受体脑炎较少有脑MRI异常不同，90%以上的HSE患者都有脑MRI异常，通常累及额叶、颞叶以及岛叶[12]。此外，脑脊液常规以及生化检查对鉴别诊断有重要的参考价值。病例1脑脊液白细胞最高为20×106/L，病例2脑脊液白细胞最高为21×106/L，2例患者脑脊液蛋白含量则均正常，而HSE患者脑脊液白细胞以及蛋白含量通常明显升高。

目前，国内一些医院，尤其是基层医院的临床医生对抗NMDA受体脑炎的认识仍有待加强。比如，例2患者以抽搐起病，2 d后出现发热、淡漠、认知功能减退等症状，脑脊液常规以及生化检查提示炎性改变，当地医院初诊为HSE，给予阿昔洛韦抗病毒治疗后患者病情仍进展，转入本院后考虑抗NMDA受体脑炎可能，行相关抗体检测明确了诊断。本例患者单从发病初期的情况来看，难以明确是HSE，抑或抗NMDA受体脑炎，但给予抗病毒治疗后病情仍进展，这点不支持HSE，此时应考虑抗NMDA受体脑炎可能。对于伴有发热的边缘系统脑炎，有条件的单位宜尽早行抗NMDA受体抗体等自身免疫性抗体检测，以除外相应的自身免疫性脑炎。对于无条件行相关抗体检测的单位，临床上诊断脑MRI无异常、脑脊液白细胞无明显升高的伴有发热的边缘系统脑炎患者时，应首先考虑抗NMDA受体脑炎可能。

2例患者在明确抗NMDA受体脑炎诊断后均接受了免疫治疗。例1对一线、二线免疫治疗均无反应，例2则接受IVIG以及激素治疗后明显好转。目前，尚无随机对照研究评价抗NMDA受体脑炎免疫治疗的疗效。在一组大样本临床研究中472例接受一线免疫治疗的患者有251例在4周内症状改善；另外221例对一线免疫治疗无反应的患者中有125接受二线免疫治疗后症状改善[13]。关于抗NMDA受体脑炎的免疫治疗，Dalmau等首选IVIG联合甲强龙，其次血浆置换，因为儿童、自主神经功能紊乱的患者常难以配合血浆置换。如果患者对一线免疫治疗无反应，应该在10 d内启动二线免疫治疗[14]。除上述免疫治疗外，Liba等报道了1例儿童患者，其对一线、二线免疫治疗均无反应，但是对alemtuzumab反应良好[15]。Alemtuzumab是一种抗CD52的单克隆抗体，作用于记忆B细胞以及T细胞。

无论是抗NMDA受体脑炎，还是HSE，早期诊断，从而启动相应的特异性治疗都至关重要。在临床中对脑MRI无异常、脑脊液白细胞无明显升高的边缘系统脑炎应想到抗NMDA受体脑炎可能，从而尽快启动相关抗体检测，明确诊断，及早给予免疫治疗。

参考文献

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2Dalmau J, Tuzun E, Wu H, et al. Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol, 2007, 61(1): 25-36.

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12Domingues RB, Fink MC, Tsanaclis AM, et al. Diagnosis of herpes simplex encephalitis by magnetic resonance imaging and polymerase chain reaction assay of cerebrospinal fluid. J NeurolSci,1998,157(2): 148-153.

13Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol, 2013, 12(2):157-165.

14Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol, 2011,10(1): 63-74.

15Liba Z, Sebronova V, Komarek V, et al. Prevalence and treatment of anti-NMDA receptor encephalitis. Lancet neurol,2013,12(5): 424-425.

(2015-06-11收稿)

【摘要】目的提高对发病酷似单纯疱疹病毒脑炎(Herpes simplex encephalitis，HSE)的抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体脑炎的认识。方法报道2例发病酷似单纯疱疹病毒脑炎的抗NMDA受体脑炎，并复习相关文献。结果2例患者均急性起病，表现为发热、抽搐、认知功能减退、精神行为异常等。脑MRI均未见异常。病例1、病例2脑脊液白细胞最高分别为20×106/L、21×106/L。脑脊液蛋白、葡萄糖以及氯化物水平均正常。2例患者早期均被诊断为HSE，并接受阿昔洛韦抗病毒治疗，但病情仍进展。抗NMDA受体抗体检测显示例1脑脊液及血液均阳性，例2脑脊液阳性，从而明确了抗NMDA 受体脑炎的诊断。结论对脑MRI无异常，脑脊液白细胞无明显升高的边缘系统脑炎，应想到抗NMDA 受体脑炎可能。

【关键词】抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎单纯疱疹病毒脑炎免疫治疗

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.008

Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis Mimicking Herpes Simplex Encephalitis OnsetWangRuijin,QiDong,WangShuhui,etal.BeijingFriendshipHospitalAaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity

【Abstract】ObjectiveTo improve the recognition of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis mimicking herpes simplex encephalitis(HSE) onset. MethodsTwo cases of anti-NMDA receptor encephalitis mimicking HSE onset were described, and related literature was reviewed. ResultsBoth cases presented with fever, seizures, cognitive dysfunction, and psychiatric symptoms. Brain MRI was normal. Cerebrospinal fluid (CSF) leukocytes in case 1 and case 2 were 20×106/L and 21×106/L, respectively. Diagnosis of HSE was initially made, and Acyclovir therapy was initiated. Both cases had no response to Acyclovir. Identification of anti-NMDA receptor antibodies established the diagnosis of anti-NMDA receptor encephalitis. ConclusionsAnti-NMDA receptor encephalitis should be considered when confronting patients with limbic system encephalitis with normal brain MRI and slightly elevated CSF leukocytes.

【Key words】Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitisHerpes simplex encephalitisImmunotherapy

【中图分类号】R512.3

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)06-0347-04

作者单位100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院神经内科(王瑞金齐冬王淑辉张拥波)