吲哚-2，3双加氧酶（IDO）调节免疫的最新进展

贺继刚　严丹（综述）　王平　李洪荣　（审校）

吲哚-2，3双加氧酶（IDO）调节免疫的最新进展

贺继刚严丹（综述）王平李洪荣（审校）

吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种含血红素限速酶，其催化色氨酸转化为犬尿氨酸，而犬尿氨酸是色氨酸主要代谢产物。IDO已经在非肝细胞中被发现，主要表达于滋养层细胞，树突细胞，单核细胞和巨噬细胞。IDO的表达与T细胞的免疫调节相关，其主要通过降解外周细胞中的色氨酸发挥调节作用。色氨酸是一种必需氨基酸，是所有生命合成蛋白的一种重要原料并参与其它重要的代谢功能。本文将对IDO的免疫调节的机制最新进展做一综述。

1　IDO总述

色氨酸是蛋白合成及许多其它重要代谢过程所必需的氨基酸。在哺乳动物中色氨酸主要分解代谢的途径是犬尿氨酸途径。色氨酸在两种不同酶的作用下：色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）及吲哚2，3-双加氧酶（IDO）最终可以产生烟碱嘌呤二核苷酸（NAD）［1］。TDO主要在肝脏组成性表达，与此不同，IDO的表达是由特殊的炎性刺激因子、干扰素-α、β及γ或反应细胞等其它炎性介质所诱导的［2］。IDO可能是抑制免疫反应最为重要的酶，先前实验表明某种巨噬细胞在干扰素-γ及来自活化T细胞的诱导下可以表达IDO，并经快速降解色氨酸在体内抑制T细胞的增殖［3，4］。同时色氨酸的降解产生的代谢产物犬尿氨酸，亦可抑制T细胞的增殖［5，6］。表达IDO的DC细胞也可抑制T细胞的增殖［7］。IDO除了在巨噬细胞、树突状细胞也可以在人类的合胞体滋养层细胞表达［8］。特别是在某些抗原提呈细胞亚群、上皮细胞及内皮细胞表达，这些细胞均与移植相关［9］。虽然，许多专业的抗原提呈细胞（APCs）都可以表达IDO（如：DCs、巨噬细胞、B淋巴细胞），但研究发现IDO的表达只局限于特殊的APCs亚群，它表现为对某些炎性刺激可以快速上调表达。在mRNA水平，许多细胞因子亦可以促进IDO的转录，如DNAX-激活蛋白12（DAP12）通过抑制Forkhead boxO3（Fox O3）、干扰素调节因子-8（IRF-8）促进IDO转录［10］。在转录后水平，细胞信号的调节因子抑制剂（SOCS3）结合IDO可以使IDO发生泛素化而使IDO发生快速降解［11］。

2　IDO免疫调节机制

2.1IDO主要通过三条途径完成免疫调节 （1）通过产生犬尿氨酸（其是芳基羟化物受体的一个天然配体）。IDO催化分解色氨酸并产生毒性代谢产物犬尿氨酸，其被淋巴细胞摄取可以阻止细胞进入G1期，因而凋亡［12］。犬尿氨酸（包括犬尿氨酸、3OH-犬尿氨酸）途径，可以诱导Tregs［13］产生或抑制DCs［14］。治疗上，应用天然及合成的犬尿氨酸产物可以促进免疫耐受，保护移植器官，减少由于病原感染而引起的组织损伤［15］。（2）通过消耗色氨酸以触发细胞敏感转录信号途径。色氨酸的消耗可以经由分子应激反应途径，诸如：GCN2激酶和哺乳动物对色氨酸缺失反应的帕雷霉素样受体（mTOR）的激活而发挥免疫调节作用。任何氨基酸的缺失都可以激活GCN2激酶而导致下游目标的磷酸化，真核细胞启动因子（eIF）-2α的磷酸化可以阻断大多数mRNA物种核糖体的转录，但是它可以选择性增强少量转录因子的转录［16］。色氨酸的缺失也可影响到营养敏感性mTOR途径［17］。mTOR激活后可通过IDO、精氨酸酶、色氨酸羟化酶和其它酶抑制炎性位点色氨酸的分解代谢而影响Tregs细胞和效应性T细胞的功能［17］。（3）在DCs上表达的IDO可以直接作为细胞间信号分子［18］。IDO信号分子的功能是不依赖IDO酶的活性。它主要是通过IDO和Src同族的第2域（SHP-1/SHP-2）与磷酸酯酶相接触，触发IDO的免疫调节域发挥作用。有研究表明，IDO-SHP复合体是维持转录生长因子（TGF）-β对老鼠血浆DCs发挥作用的关键因素［19］。

2.2IDO对T细胞的影响 目前已知Tregs细胞在抑制免疫反应中起关键性角色。而IDO所介导的Tregs细胞激活的分子机制仍不明确。CTLA-4是Tregs细胞的一个主要信号分子，而IDO是CTLA-4所介导免疫耐受下游一个效应分子。Tregs细胞能够诱导DCs表达出IDO，并能够获得免疫耐受的特性，而Tregs细胞对DCs细胞的调节是由CTLA-4所介导的，并且可使DCs细胞产生IFN-γ［20］。在大鼠模型中可以诱导幼稚的CD4+T细胞发展成为FoxP3+Tregs细胞并激活Tregs细胞免疫抑制功能［21，22］。并经由GCN2激酶途径抑制CD8+T细胞的活性［21］并使其细胞周期停止和细胞无功能［23］。还可通过GCN2阻止TH17细胞分化［24，25］。随着色氨酸的消耗，IDO在APCs上表达同时激活GCN2途径，虽然IDO及GCN2途径对细胞成长的影响尚不完全清楚［26］。但GCN2可以表现为增强Tregs细胞的活性及抑制效应性T细胞。研究报道：色氨酸的缺乏不能抑制T细胞但抑制色氨酸代谢可以促进T细胞增殖［27］。而且，犬尿氨酸代谢途径可以通过芳羟基化酶发挥免疫抑制作用，并促进FoxP3T细胞的生成并减轻DCs免疫反应功能［28］。

2.3IDO对DCs的影响 目前已知并非所有的DCs均可表达IDO并有IDO酶活性。虽然在大鼠脾脏中的CD8a+DCs及CD8a-CDs都可表达出IDO，但IDO活性功能只在CD8a+DCs中发现，其可以分解色氨酸，并获得抑制T细胞功能［29］。CD8-DCs不能产生TGF-β而添加外源性TGF-β可以诱导IDO产生并使CD8-DCs通过PI3K/Akt途径和非典型的NF-κB途径向免疫耐受细胞转变。由TGF-β诱导DCs向调节性DCs转变过程中，IDO发挥了重要作用［30］。最近研究表明人和大鼠的某些DCs亚群能够诱导表达出功能性的IDO，并且当CTLA-4和B7分子相匹配后，可以使DCs获得抑制T细胞的功能［30］。

3　IDO在移植中的作用

自从Swanson等首次报道了IDO所介导的异基因器官移植的保护作用［31］。近年来对IDO研究呈倍增长。进一步在动物模型中的研究也支持IDO在移植细胞及器官中的过表达增加了移植器官存活时间，例如在心脏移植模型中供体心脏细胞内移植编码IDO基因可使移植器官存活更长时间。如果同时合并使用环孢素A（CsA）则移植器官更易存活［32］。此外，IDO的过表达可以显著推迟心脏移植的排斥反应，并减少炎性因子的表达，阻止Th17免疫反应［33］。

还有研究表明在老鼠身上移植牛的皮肤，局部应用转导IDO的纤维细胞可以减少局部淋巴结中的CD3+淋巴细胞增殖［34］。刘等报道IDO可以通过阻断CD8+T细胞的排斥反应而缓解肺移植的排斥反应［35］。许多研究也表明DCs细胞中表达IDO能够精确调节细胞因子的平衡而有利于幼稚CD4+T细胞向Tregs细胞分化并且通过诱导免疫耐受而增加移植器官的存活［36］。

4　展望

综上所述，IDO扮演着多种生物学角色，同时参与固有及获得性免疫反应。当APCs表达出IDO一方面可以创造出局部微环境的免疫耐受，同时可以激活Tregs细胞促进免疫耐受。IDO对外周免疫系统亦有作用，如心血管系统及脑系统。IDO的多种生物学角色表明它可能是早期免疫耐受调节系统的一部分。较其它免疫调节系统（如一氧化氮、前列腺素），IDO亦具有多种调节功能。IDO可通过如GCN2、mTOR和AhR获得代谢水平的调节能力。更为可贵的是IDO成为第一个既有催化功能同时又有免疫调节作用的酶，而不是一个复杂的信号受体。其可被小分子抑制剂所阻断。如此使其成为在临床上具有吸引力的治疗手段。

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