肥胖与心房颤动

苑洪涛，王玉堂

· 综述 ·

肥胖与心房颤动

苑洪涛，王玉堂

1 肥胖与心血管疾病

目前，接近三分之一的美国成年人是肥胖人群，而且，这一趋势也向儿童、青少年发展，17%的美国儿童、青少年也达到了肥胖标准[1]。肥胖的严重程度通常用体质指数（BMI）描述，BMI=体重/身高（kg/m2）。世界卫生组织对于肥胖基于BMI进行了分类：低体重（＜18.5 kg/m2），正常体重（18.5～24.99 kg/m2），超重（25～29.99 kg/m2），Ⅰ型肥胖（30～34.99 kg/m2），Ⅱ型肥胖（35～39.99 kg/m2）和Ⅲ型肥胖也称病态肥胖（≥40 kg/m2）[2]。

已经证实肥胖与多种心血管危险因素密切相关，如血脂异常、糖代谢异常、胰岛素抵抗、阻塞性睡眠呼吸暂停、高血压以及系统性炎性反应[3-8]。肥胖为多种疾病的独立危险因素，如缺血性心脏病[9]、心力衰竭（心衰）[10]、舒张功能不全和心房颤动[11]。AFFIRM研究进一步分析发现，肥胖不仅增加心房颤动（房颤）发生率，还明显增加房颤复发风险和房颤发作负荷[12]。

房颤也是心血管领域重要疾病[13]，不仅降低了患者生活质量，还可导致多种合并症如心衰、脑卒中、动脉栓塞等。房颤发生的危险因素，包括老龄化、高血压、糖尿病、瓣膜病、心肌梗死（心梗）、心衰、阻塞性睡眠呼吸暂停、心胸外科手术、甲亢、酒精摄入及肥胖等[14]。

2 肥胖与房颤发生风险

目前已经证实，肥胖为房颤发生的独立危险因素，多个大样本随机研究论证了肥胖与新发房颤的关系。

一项社区的前瞻研究，入选5282例受试者，平均随访13.7年，526例（234例女性）发生了房颤，校正后肥胖与房颤发生的风险比分别为男性1.52（95%CI：1.09～2.13，P =0.02）和女性1.46（95%CI：1.03～2.07，P=0.03）。但是校正左心房大小后，肥胖未显示与房颤有明确相关，提示肥胖患者增加房颤发生风险可能通过左心房增大介导[15]。丹麦的一项大型前瞻性研究入选了47,589例受试者，平均年龄56岁，平均随访5.7年，发现肥胖人群相对体重正常人群来说，房颤发生风险显著升高，男性和女性风险比分别为2.35（95%CI：1.70～3.25）和1.99（95%CI：1.31～3.02）[16]。梅奥诊所的回顾性队列研究发现，肥胖在年龄小于65岁患者中为房颤发生的独立危险因素，但是对于年龄大于65岁的患者，却并未发现明显的相关性[17]。Wanahita等[18]的荟萃分析入选了16个研究468篇文章共123,249例受试者，研究发现，相对于体重正常人群，肥胖人群房颤发生风险增加49%（风险比1.49，95%CI：1.36～1.64）。挪威一项长期前瞻性随访入选了2014例健康受试者，从25岁开始经过35年随访，270例发生房颤，其中BMI＞28 kg/m2和体重增加＞10 kg是年龄从25岁至中年、日常锻炼低于平均水平人群发生房颤风险的长期预测因素[19]。一项大型前瞻性研究中入选了14219例受试者，经过22年随访，研究发现，体重超重人群（BMI 25～29.9 kg/m2）校正后的房颤发生风险比为1.20（95%CI：1.06～1.36），肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）校正后的房颤发生风险比则为1.95（95%CI：1.72～2.21），较正常体重人群明显升高[20]。瑞典的一项研究重点关注了心脏重症监护病房（CCU）的患者，研究发现，收入CCU的患者20.3%为肥胖患者，肥胖证实为房颤的独立危险因素[21]。

亚洲的研究也证实了东方人中肥胖对房颤发生的独立预测作用。中国的一项社区为基础的横断面研究发现，尽管东方人较西方人肥胖程度较低，但经过校正后BMI升高仍与房颤发生风险明显相关（每增长1 kg/m2风险比为1.21，95%CI：1.03～1.14）[22]。另一项中国横断面研究也证实了肥胖在中国中年和老年人中与房颤发生具有显著相关性[23]。一项日本前瞻性研究中发现，经过平均13年的随访，超重人群（BMI≥25 kg/m2）较体重正常人群房颤发生风险比为1.35（95%CI：1.01～1.80），收缩压升高亦与房颤发生相关，若伴随体重增加，则该相关性更明显[24]。

有研究也进一步阐述女性人群中肥胖与房颤的关系。一项大型前瞻性观察研究入选了81,317例绝经后女性受试者，平均年龄63.4岁，平均随访11.5年后，9,792例发生了房颤，经过多因素分析发现，体重增加和运动量减少是房颤发生的独立危险因素，其中BMI每增加5 kg/m2，其房颤风险比为1.12（95%CI：1.10～1.14）[25]。丹麦一项全国性的队列研究入选了271,203例育龄期且未诊断房颤的年轻女性，平均年龄（30.6～4.7）岁，随访4.6年，随访中110例女性发生了房颤，而其中非常少的受试者具有明确的房颤危险因素。总体房颤发生率为9.3/100000人年（95%CI：7.7～11.2），针对不同BMI分类，房颤发生率分别为：正常体重7.4/100000人年（95%CI：5.6～9.7），超重患者8.5（95%CI：5.5～13.1），肥胖患者15.8（95%CI：9.3～26.7），非常肥胖患者27.3（95%CI：15.5～48.1）。多变量回归分析校正年龄、甲亢、应用β受体阻滞剂史后发现相对于体重正常患者，肥胖患者房颤发生风险比为2.04（95%CI：1.13～3.69），非肥胖患者则为3.50（95%CI：1.86～6.58）。因此，对于年轻且相对健康的育龄期女性，尽管房颤发生率低，肥胖仍然是其明确的危险因素之一[26]。

3 肥胖对于房颤发展的影响

对于阵发性房颤患者来说，转变成持续性房颤意味着更高的合并症和死亡率。识别并早期干预导致持续性房颤的危险因素有利于改善患者长期预后。Thacker等[27]入选了1385例阵发性房颤患者，经过至少六个月的随访，发现5年累计进展为持续性房颤的比例为24%。经过校正性别、年龄、糖尿病、高血压、冠心病、瓣膜病、心衰和既往脑卒中后，与体重正常比较，体重超重、Ⅰ型肥胖、Ⅱ型肥胖和Ⅲ型肥胖患者持续性房颤的风险比分别为1.26（95%CI：0.92～1.72）、1.35（0.96～1.91）、1.50（0.97～2.33）、1.79（1.13～2.84），而糖尿病、高血压和血压值并未发现明显相关性。一项纵向队列研究，入选了3,248例阵发性房颤患者，经过平均5.1年随访，校正性别、年龄后，证实BMI可独立预测阵发性房颤进展为持续性房颤（风险比1.04，95%CI：1.03～1.06，P=0.0001）。与体重正常患者相比，肥胖和重度肥胖患者房颤进展的风险逐渐升高，风险比分别为1.54（95%CI：1.2～2.0，P=0.0004）和1.87（95%CI ：1.4～2.5，P=0.0001）。即使经过多因素校正，此相关性仍非常显著，而且并不随着BMI升高而增长的左房容积而减弱[28]。

4 肥胖与心外科术后房颤

肥胖与心外科手术均为房颤发生的危险因素，是否肥胖会额外增加心外科术后房颤发生的风险。Bramer等[29]研究了6788例男性和2560例女性接受心外科手术（冠脉搭桥、瓣膜手术或两者都有）术后发生房颤的风险。经过多变量逻辑回归分析发现，BMI无论在男性（风险比1.03，95%CI：1.01～1.04，P＜0.001）还是女性患者（风险比1.03，95%CI：1.02～1.05，P＜0.001）中均为心外科术后房颤发生的独立危险因素，随着BMI升高，房颤发生风险升高[30-32]。在一项系统回顾和Meta分析中入选了18个临床研究，分析了是否肥胖与心外科手术术后房颤发生有关。研究发现，肥胖患者较非肥胖患者术后房颤发生风险中度升高（风险比1.12，95%CI：1.04～1.21，P=0.002）。此相关性与心外科手术类型、研究设计、发表年限无关。而术后房颤的发生则伴随更高的脑卒中、呼吸衰竭和手术相关死亡[33]。

5 肥胖导致房颤的机制

肥胖导致房颤的机制复杂，可由其相关的合并症间接作用，比如肥胖相关的高血压、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停，均已被证明是房颤发生的危险因素。而肥胖本身引起的炎性反应、心肌能量代谢异常、心房脂肪过多沉积等可直接作用于心房导致房颤。其中具体促发机制以及相互作用、影响关系目前仍不是很清楚。

肥胖患者心外膜脂肪过多沉积可增加炎性反应，从而在房颤发生演变中起到重要的病理生理作用。通过细胞膜片钳方式研究离体兔左心房细胞，对比了经过和不经过脂肪细胞孵育后的电生理特点，研究发现脂肪细胞可直接调节心房细胞的电生理特性和离子通道，从而增加心房致心律失常风险[34]。在Zucker肥胖兔模型和体重正常兔模型进行模拟急性阻塞性睡眠呼吸暂停，研究发现，肥胖和急性阻塞性睡眠呼吸暂停共同作用可导致房颤发生，肥胖患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停可导致用力吸气诱发的急性左心房高张力，以及与此相关的左心室舒张功能不全，可能是导致房颤发作的重要因素[35]。在绵羊动物实验模型中发现，肥胖可导致心房结构重构和电学重构，随着肥胖进展，心房大小、传导、组织学、促纤维化介导因子等发生变化，这些均与房颤的发生发展有密切联系[36]。瑞典关于CCU患者肥胖与房颤关系的研究中，并未发现房颤与脂毒性有关，而是与心房脂肪含量的数量、质量变化相关[21]。在一项急性心梗患者肥胖与房颤关系的研究中，经过多因素分析后发现，肥胖确定为新发房颤的独立危险因素，并且肥胖与C反应蛋白（CRP）具有明显的相互作用，提示此类患者中肥胖引起新发房颤的部分风险可能由升高的炎性反应所介导[37]。

Munger等[38]对63例接受房颤导管射频消融治疗的患者进行了分析，根据BMI 情况将其分为两组，BMI＜25 kg/m2（n=19）和BMI＞30 kg/m2（n=44）。研究发现，肥胖患者中左房压力升高、左房容积增大、左房和肺静脉有效不应期缩短是导致房颤发作和维持的潜在因素。

6 肥胖与房颤导管射频消融

房颤治疗目前从药物时代走向器械治疗（导管射频消融）时代，肥胖虽然已经证明与房颤发生明确相关，对于房颤合并肥胖患者射频消融治疗是否跟正常体重患者具有相似疗效、并发症和复发率，已有多个研究进行了探讨，但目前的研究结果仍存在矛盾。

Cha等[39]率先报道了肥胖房颤患者导管射频消融治疗，虽然肥胖房颤患者有较低的生活质量评分，但导管射频消融治疗对房颤肥胖患者同样有效，且术后生活质量改善与非肥胖患者无明显差别。也有报道肥胖患者接受房颤导管射频消融后较非肥胖患者生活质量改善更明显[40]。比利时的一项研究发现，虽然肥胖房颤患者导管消融有效，但患者术中接受的辐射剂量却是正常体重患者的两倍以上，因此对于肥胖房颤患者需评估风险获益比以及采取有效措施降低辐射暴露[41]。而约翰霍普金斯一项109例接受房颤射频消融患者的前瞻性研究发现，经过多因素分析，与阻塞性睡眠呼吸暂停相比，只有肥胖是消融手术失败的独立预测因子（风险比1.11，95%CI：1.00～1.21，P=0.03），是否治疗肥胖能改善房颤导管消融疗效仍需进一步研究[42]。

Shoemaker等[43]研究了导管射频消融在肥胖患者（尤其是病态肥胖BMI＞40 kg/m2）中是否会增加并发症发生风险。研究入选了1999年5月至2012年2月间接受导管射频消融治疗房颤的患者。期间共发生并发症35例（6.8%），其中病态肥胖患者发生率高于其他患者（14.3% vs. 6.2%，P=0.046）。并发症发生风险较其他患者升高3.1倍（95%CI：1.1～8.4，P=0.03）。BMI 每增加1个单位，并发症风险增加5%（风险比1.05，95%CI：1.0～1.11，P=0.05）。

来自美国密歇根大学心内科的一项研究入选了324例接受房颤消融的患者，研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停独立于BMI和左房大小成为房颤导管射频消融术后复发的预测因子，而肥胖并未发现与消融术后复发有明显相关[44]。Letsas等[45]对226例接受房颤射频消融治疗的患者（59.3%阵发性房颤和40.7%持续性房颤）进行手术并发症和复发率的研究分析，患者依据体重分为正常组（25 kg/m2），超重组（25～29.9 kg/m2），和肥胖组（≥30 kg/m2），研究发现，肥胖患者与超重、正常体重两组患者术后复发率比较无明显差异（46.2% vs. 46.2% vs. 34.9%，P=0.258），因此该研究中BMI并非房颤射频消融术后复发的独立预测因子，并且，肥胖患者射频消融手术并发症相比其他患者也无明显区别。Zhuang等[46]关于体重对导管消融术后房颤患者复发的影响进行了系统的回顾和Meta分析，分析入选了12个研究、151篇文章，研究发现，虽然肥胖患者有较高的房颤术后复发率（风险比1.32，95%CI：1.17～1.5，P＜0.001），然而经过多因素校正后此差异并不显著，提示其引起高复发率的可能因素为较多的合并症，而肥胖本身即可引起高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停等多种疾病，是否房颤可作为上游病理生理异常引发一系列合并症，从而导致房颤消融术后高复发，仍需要进一步验证。

一项Meta分析总结了6项观察性研究共入选2,358例患者。BMI升高患者相对正常BMI患者房颤消融术后复发率增加31%，两组差异具有显著性（风险比1.308，95%CI：1.036～1.651，P=0.02）。与体重正常组比较，超重组术后房颤复发率增加27%（风险比1.270，95%CI：0.961～1.679，P=0.093），肥胖组显著增加房颤复发率（风险比1.378，95%CI：1.006～1.887，P=0.045）。与超重组比较，肥胖组增加12%房颤复率（风险比1.116，95%CI：0.866～1.438，P= 0.397）。因此，研究认为BMI升高与房颤射频消融术后复发有显著相关性，且随着BMI升高，房颤复发率也呈上升趋势[47]。

7 肥胖合并房颤患者预后

肥胖房颤的患者是否有更差的预后，在既往心衰、冠心病、冠脉介入、外周血管疾病和高血压的研究中已提出所谓的“肥胖悖论”，即肥胖患者合并上述疾病时预后呈“U”型曲线，更高BMI的患者反而有更好的预后[48-53]。因为房颤与高血压、心衰密切相关，是否肥胖对房颤预后的影响也是如此，国内外学者进行了一定的探讨。

Badheka等[54]对AFFIRM研究进行了事后分析，与体重正常患者相比较，尽管超重和肥胖患者房颤发生率升高，但超重患者（风险比0.64，95%CI：0.48～0.84，P=0.001）和肥胖患者（风险比0.80，95%CI：0.68～0.93，P=0.005）有较低的全因死亡率，以及较低的心血管死亡率（超重患者风险比0.40，95%CI：0.26～0.60，P=0.001，肥胖患者风险比0.77，95%CI：0.62～0.95，P=0.01），再次提出了“肥胖悖论”的说法。而一项中国研究发现，肥胖房颤和心衰的患者较体重正常患者有较好的生存率，为“肥胖悖论”又增加一项新的发现，不过研究者也指出，可能肥胖患者因合并较多疾病，较早应用能改善预后的药物，以及肥胖可保护心衰患者过多的能量消耗，减少营养不良的发生，都可能对于改善肥胖患者预后起到一定作用。当然，进一步的论证仍需大样本、随机、长时程对照研究[55]。

总之，肥胖不仅是公认的房颤发生的独立危险因素，而且能促进阵发性房颤进展为持续性房颤，加重房颤症状和负荷。其机制复杂，有直接作用也有通过合并症的间接影响。导管射频消融治疗对于肥胖房颤的患者同样有效，而对于手术并发症、术后复发率的影响目前仍有分歧。肥胖房颤患者预后存在“U”型曲线，即所谓“肥胖悖论”，仍需进一步探讨研究。

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2015-09-03）

（责任编辑：姚雪莉）

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