PET-CT 在前列腺癌诊断中的应用现状和展望

PET-CT 在前列腺癌诊断中的应用现状和展望

吴敏,赵红光,李英华,林承赫*

(吉林大学第一医院 核医学科， 吉林 长春130021)

前列腺癌在发达国家中已经成为威胁男性健康的重要疾病。在西方国家,前列腺癌病死率在恶性肿瘤中居第二位，与发达国家相比，我国的前列腺癌发病率相对较低，但随着人口老龄化及生活条件的改善，近年来前列腺癌的发病率呈明显的上升趋势，已位列男性泌尿系统恶性肿瘤发病率的第二位，已成为影响国人健康的重要疾病。前列腺癌的早期诊断和正确的临床分期可大大提高患者的生存率、延长寿命。目前临床上，前列腺癌的常用诊断方法有：检测血中前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)含量、肛门指诊和经直肠超声引导下穿刺活检等。PSA是组织特异性抗原，非肿瘤特异性抗原，它在前列腺癌的转移分期以及局限性的低分化前列腺癌的应用中，可能会导致疾病的过度诊断与过度治疗[1]；另一方面，小的高分化的病灶有可能被漏诊而未能得到及时的治疗。经直肠超声引导下前列腺穿刺活检检出病灶的阳性率约为60%，经腹部和经会阴活检多点取材重复活检阳性率约30%[2]。尽管局限性的微小病灶给予了根治性手术治疗，但是大约有35%(在高危人群中可能更高)的病人在最初的根治治疗之后的十年左右存在再次复发的可能[3]。

影像资料为前列腺癌临床准确分期提供重要的信息。目前针对前列腺癌的影像学诊断方法包括超声、CT、MR(包括多参数成像和质子波谱成像)和ECT，不同检查方法各有其优势与不足。超声诊断前列腺癌安全、重复性强，但其检出率不高；CT检查方便、快捷，但其探测前列腺内癌灶时缺乏软组织对比，分辨率、敏感性低，对早期前列腺癌诊断确有困难；MRI对于发现前列腺癌和确定其大小、范围均有较高的价值，但其检查时间长、对技术要求高，使其在临床上的应用受到了限制。正电子发射计算机断层成像(Positron Emission Tomograph，PET)是一种定性半定量的影像学技术，能够反映肿瘤细胞的活性，在活检之前为疾病做出诊断。目前最常用的显像剂有18F-FDG、18F-胆碱和11C-胆碱以及11C-乙酸、18F-FDHT、雄激素靶向受体、18F-fluoro、左旋亮氨酸类似物，还有根据前列腺特异性膜抗原、前列腺干细胞抗原和胃缓激肽受体做成的PET示踪剂，尚有更多示踪剂在研发之中。这些显像剂，反映肿瘤细胞的葡萄糖、蛋白质、脂肪酸代谢和DNA合成等分子生物学信息，下面将分别阐述。

1葡萄糖代谢

最常用的是18F-FDG，它是葡萄糖的类似物，反应肿瘤的糖代谢水平。恶性肿瘤细胞代谢旺盛，较正常细胞消耗更多的葡萄糖作为能量来源，因而18F-FDG摄取也较正常细胞多，从而使肿瘤显像[4]。然而，组织中葡萄糖的摄取并不具有特异性，除了癌灶之外，良性的病灶也可以表现为示踪剂高度摄取。总体而言，因为许多前列腺癌原发病灶都比较小，生长较缓慢，分化较好，早期的肿瘤病灶、高分化前列腺癌有可能和正常前列腺组织以及同时存在的前列腺增生发生重叠摄取，而低分化的前列腺癌和前列腺炎都表现为高摄取，占冀春等人的研究表明[5]，18F-FDG PET-CT在诊断前列腺癌的灵敏度、特异度分别为63.1%、85.1%，明显低于MRI的特异度。因此，18F-FDG PET-CT在原发性前列腺癌的诊断及临床分期应用中有一定的限制。

Jadvar H等人的研究表明，在一小部分前列腺癌复发的患者中，18F-FDG PET-CT可以检测到隐匿的淋巴结和软组织转移病灶。然而，由于经过治疗后的前列腺组织和局部复发的病灶会发生重叠摄取，所以18F-FDG PET-CT在检测局部复发的病灶方面受到了制约。除此之外，由于膀胱里尿液的高放射性活度也可能会影响局部肿瘤组织的摄取[6]。但是Desai B等人的研究表明：18F-FDG PET-CT在评估前列腺癌去雄激素治疗的反应和早期发现转移性前列腺癌激素治疗后复发方面可提供非常重要的信息[7]。

2脂肪代谢

恶性肿瘤细胞膜合成明显增加，利用11C-胆碱，11C-乙酸，和18F-fluoro等示踪剂进行前列腺癌成像[8]。乙酸由单羧酸转运体转运进细胞膜经活化后形成乙酰辅酶A，在脂肪酸合成酶的作用下，与丙二酸单酰辅酶A经过从头合成路径合成脂肪酸[9]，脂肪酸合成酶的表达量与前列腺癌恶性程度呈正相关。在恶性肿瘤诱导下由于胆碱激酶的过度表达，胆碱通过胆碱转运体进入细胞，并用来合成肿瘤细胞膜中的磷酸卵磷脂[9]。与18F-FDG相似，前列腺癌组织中放射性标记物乙酸和胆碱衍生物的摄取和良性前列腺增生及正常的前列腺组织发生重叠摄取。

格里森评分是用于评价前列腺肿瘤的恶性程度，2-6分为低度风险，7分为中度风险，8-10分为高度风险，分数越高，恶性程度越高。 Haseebuddin M等人研究表明，11C-乙酸显像在盆腔淋巴结转移的分期以及有中危(T2b-T2c或者格里森评分7分或者PSA10-20ng/ml)到高危(T3a或者格里森评分8-10分或者PSA>20 ng/ml)风险的前列腺癌的病人的治疗中十分有用[10]。将11C-乙酸显像与血清PSA测定相结合可以提高诊断的正确率，11C-乙酸显像可在治疗失败后肿瘤复发的病灶定位方面起到重要作用[11]。

近几年在欧洲和日本，11C-胆碱和18F-fluoro已作为诊断前列腺癌的常规显像。最近，在明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所，11C-胆碱被食品药品生产管理局(FDA)批准可以用来探测前列腺癌的复发[12]。11C-胆碱与18F-fluoro相比较，在尿液中就会只有很低的放射性活度，然而18F-fluoro半衰期较长，可以进行远距离运送。

Umbehr等人[13]进行了一项系统性的回顾分析，在一组病人的(10项研究，637个病人)研究中，18F-fluoro和11C-胆碱联合PET显像在诊断前列腺癌的最初分期上灵敏度为84%，特异度79%。在另一组(12项研究，1055个病人)中，对前列腺癌复发的病人进行再次分期，灵敏度和特异性分别为85%和88%[14]。

Evangelista等人[13]系统回顾分析了关于18F-胆碱及11C-胆碱PET和PET-CT在治疗后复发的前列腺癌病人中的诊断价值，共计1555个病人，19项研究，其中包括12项各种疾病(包括前列腺，淋巴结和骨骼的病变)的研究，3项关于淋巴结转移的研究，4项关于局部复发的研究。这项数据显示了胆碱PET和PET-CT在诊断各种疾病方面的综合灵敏度为85.6%，特异度为92.6%。在诊断前列腺癌复发方面的综合灵敏度为75.4%，特异度为82%。在诊断淋巴结转移方面的综合灵敏度为100%，特异度为81.8%，明显高于18F-FDG PET和MRI。

总之，胆碱PET-CT的应用虽然有一定的限制，但总体而言，很多证据显示其在没经过治疗的、有高危风险的前列腺癌的病人中的分期具有重要的作用。在前列腺癌复发的病人中，参照升高的PSA水平、PSA升高的速率以及减少的PSA倍增时间，胆碱PET-CT在前列腺癌的局部转移和远处转移的探测中起到了重要的作用。在临床上，对治疗效果不佳的病人，当其PSA水平高于1 ng/ml，PSA的增长速率高于1 ng/ml/y以及PSA倍增时间小于1.5 h的时候，应推荐第一项检查为胆碱PET-CT显像[15]。

3氨基酸代谢

18F-FACBC(氟-18标记的非天然氨基酸)是一种合成的非代谢类的氨基酸类似物，通过ASC(丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸)转运系统以及其他的氨基酸转运系统的过度表达而在前列腺癌细胞中积聚[16]。早期的关于18F-FACBC在前列腺癌中的研究表明：111In-卡罗单抗喷地肽相比，18F-FACBC在肿瘤组织中相对较高摄取而在泌尿系统中少量排泄[17]。最近的一项研究表明，在前列腺癌治疗后失败的局部病灶的定位方面18F-FACBC比11C-胆碱可能会更有优势[18]。但18F-FACBC在前列腺癌病人中的影像诊断中的确切作用，仍然还需要大量的临床研究来证实。

4雄激素受体

18F-FDHT(18F-双氢睾酮)是一种标记的结合雄激素目标受体的类似物，雄激素受体在维持前列腺的发展和生长过程中起到了重要的作用。18F-FDHT与DHT(双氢睾酮)竞争肿瘤上的雄激素结合位点，18F-FDHT的摄取反映了治疗后雄激素受体水平的改变。与18F-FDG的对比研究表明：两者在探测癌症病灶过程中可能是两种不同的代谢途径(雄激素受体主导型、糖酵解主导型以及雄激素受体和糖酵解联合型)。此外，在新的抗雄激素药物的临床一期实验中发现,18F-FDHT表现为药效学反应进行显像而不是起到治疗的作用[19],18F-FDHT PET检查的意义在于评价前列腺癌细胞膜上有无雄激素受体及其功能状态，指导、预测激素治疗的反应。

5PSMA

PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen，前列腺特异性膜抗原)是由前列腺上皮细胞分泌的一种100 kD的II型跨膜糖蛋白，表达于正常前列腺和恶变前列腺上皮细胞，其表达量与前列腺癌恶性程度呈正相关。其胞内段和胞外段有多个抗原表位，与多种蛋白有着密切联系，在前列腺癌的影像诊断和指导治疗中起到了重要的作用。PSMA在前列腺组织中有较高的特异性，在高分级、分期的前列腺癌中表达显著。在多种组织的良、恶性肿瘤大样本研究发现，PSMA在鉴别前列腺癌和其他系统恶性肿瘤时特异性为94.5%；而在鉴别前列腺癌和其他尿路上皮癌时特异性为82.9%，表明PSMA具有明显的前列腺肿瘤特异性。PSMA没有天然的特异性配体，在小肠、近端肾小管、唾液腺、大脑以及非前列腺肿瘤(例如：肾脏、膀胱、胰腺、肺)的新生血管中都有一定程度的表达。研究者根据临床前期对动物以及少数人类的研究发现，利用不同放射性物质标记的影像学检查可以探测到胞内段或者胞外段的抗原表位,针对PSMA的胞外区抗体如J591、工程化抗体以及在胞外域配体上标记治疗用核素如90Y、177Lu的临床前期研究正在进行。

6骨基质

18F-NaF是PET-CT的骨显像剂，18F-NaF在骨骼中的摄取程度与骨骼的代谢活性有关。18F-随血流迅速扩散到骨细胞间隙，通过化学吸附作用迅速与羟基磷灰石分子中的羟基(-OH)进行交换，在成骨细胞活动活跃的区域，F-与骨组织有亲和力，因此18F-被大量的摄取，而且骨骼的摄取与骨血流和成骨细胞的活性成比例。实验证明，在探测前列腺癌骨转移方面，18F-NaF PET-CT显像比99mTc二维骨显像具有更高的灵敏度和特异性[20]。18F-NaF PET-CT有望成为骨转移癌的临床常规检查手段。

7其它生物标记物

在前列腺癌的PET分子影像学中，还有许多其它的显像剂正在进行临床前期的研究。比如68Ga-DOTA-CHCO-Gly-4-aminobenzyl-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His -Leu-Met-NH，它是蛙皮素标记的配体，蛙皮素是人类胃缓激肽的氨基酸合成类似物，胃缓激肽受体在前列腺癌的病人中过度表达，蛙皮素能与前列腺癌细胞上过度表达的胃缓激肽受体发生特异性结合。

还发现了其它的标记性目标配体，比如：游离PSA，前列腺干细胞抗原以及评估细胞增殖和应激状态的胸腺嘧啶核苷激酶。另有报道在前列腺癌的病人中使用单纯疱疹病毒TK1型和9-鸟嘌呤基因探针可以在直视下观察前哨淋巴结[21]，但这些研究尚处于基础实验阶段，未进入临床。

8PET-MR显像的潜在价值

PET-MR融合显像结合了MR良好的组织分辨率和PET分子水平成像的优点，为临床提供结构、功能和代谢信息，这些信息的获得有助于提高患者疾病的诊断和治疗。通过提供一站式显像技术减少了病人的焦虑以及有可能发生的重复扫描[22]。多参数融合MR和合适的示踪剂PET显像，能够在大量病人中进行需要活检病人的鉴别，还能够减低初检假阴性率和重复活检。此外，PET-MR融合显像能够便利局部病灶的治疗效果的评估[23]。PET/MR将会成为临床上另外一种应用前景广泛的多分子显像技术[24]。

总之，多种示踪剂标记的PET显像能够判断前列腺癌的潜在的生物化学改变，包括葡萄糖代谢、脂肪酸代谢、氨基酸代谢、DNA合成、各种各样受体水平的表达和激酶活性的增高等等。最近出现的PET-MR融合显像，能够为治疗后失败的病人提供目标活检、局部治疗以及即时的疾病影像定位。PET-MR潜在的作用不仅仅是评估各种新的治疗方法带来的生化改变，还有助于解析治疗机理。因此，PET的分子影像学检查为临床医疗提供了精确和个性化概念，使得PET分子影像学适用于前列腺癌的临床分期、疗效评价等各个方面。

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收稿日期：(2013-12-29)

作者简介：吴敏(1989-)，女，在读研究生，主要从事核素显像与治疗研究。

文章编号：1007-4287(2015)03-0513-04

通讯作者*

基金项目：吉林省科技厅资助(200705150)