基于中医阴阳学说探讨系统性红斑狼疮中雌激素及其受体α、β的失衡*

周明倩 李海昌 温成平

（浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

·证治探讨·

基于中医阴阳学说探讨系统性红斑狼疮中雌激素及其受体α、β的失衡*

周明倩 李海昌 温成平△

（浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

整体观念是中医学理论的基本特征之一，阴平阳秘是中医学的核心内容，阴阳失调是疾病发生发展的基本病机，调整阴阳平衡是疾病治疗的总原则。现代免疫学表明，系统性红斑狼疮（SLE）中雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）两者之间存在着对立制约、消长平衡、互根互用的关系。中医药通过调节ERα/ ERβ间的“阴阳平衡”，可以达到治疗系统性红斑狼疮的目的。

阴阳 ERα/ERβ平衡 中医 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）可归属于中医学“日晒疮”“阴阳毒”“蝶疮流注”等范畴。多年研究认为SLE是不同病因引起的一个综合征，病因未明，可能与遗传、环境和性激素有关。SLE多见于年轻女性，且育龄妇女（13～35岁）与同龄男性发病之比为9∶1，而绝经期女性与同龄男性发病之比为3∶1。女性的非性腺活动期（＜13岁，＞35岁），SLE发病率显著减少。妊娠可诱发SLE，SLE患者的症状发作通常是有规律的，80%在月经周期的黄体期，也有在妊娠初期或妊娠后期。以上研究均说明了SLE的性别差异，提示雌激素参与SLE发病的诸多环节。雌激素通过与其受体α、β结合发挥作用，雌激素受体α/β（ERα/ERβ）平衡调节免疫细胞的活化增殖和细胞因子分泌，从而参与SLE的发生、发展及转归。阴阳平衡与ERα/ERβ平衡分属两个医学理论体系，笔者在中医学阴阳理论基础上，就ERα/ERβ之间“阴阳平衡”的相关性作以阐述，以探究其平衡在SLE中的意义。临床上，基于雌激素在SLE病因病机中的机制，本课题组前期通过调节ERα/ERβ的“阴阳平衡”，使ERα/ERβ“阴平阳秘”，取得了良好的疗效。现报告如下。

1 ERα/ERβ漂移与系统性红斑狼疮

SLE是一种累及多系统、多器官的结缔组织疾病，属于自身免疫疾病的范畴，其发病原因复杂，但与性激素尤其是雌激素有密切关系。研究显示，活动期SLE患者血清雌激素水平较非活动期显著升高，本课题组前期研究发现，SLE患者血清雌激素明显高于正常人［1］，T、B淋巴细胞及单核细胞均表达ERα、ERβ，雌激素通过与靶细胞如T、B细胞核内表达的雌激素受体ERα和ERβ结合发挥作用，刺激或调节特异性免疫相关基因的转录，参与对免疫系统的调控；受体结构及功能的差异构成了雌激素异常活动的基础，造成一些对自身抗原耐受起重要作用的调节通路紊乱，而导致SLE的发生。雌激素与ERα结合后，激活靶基因的转录，促进细胞的增殖和分化；雌激素与ERβ结合后，抑制靶基因的转录，抑制细胞的增殖和分化［2］。Hall等［3］报道在同时表达ERα、ERβ的细胞中，ERβ可以抑制ERα的转录活性，降低ERα阳性组织对雌二醇的敏感性。居兴刚等［4］的实验结果显示SLE患者的ERα mRNA表达量升高，ERα mRNA的表达量降低，并ERβ mRNA表达量与SLEDAI具有负相关性。

2 ERα和ERβ的阴阳关系

整体观念是中医学理论的基本特征之一，阴平阳秘是中医学的核心内容，阴阳失调是各种疾病的发生发展的基本病机，调整阴阳平衡是疾病治疗的总原则。《素问·阴阳应象大论》说“天地者，万物之上下也；阴阳者，血气之男女也；左右者，阴阳之道路也；水火者，阴阳之征兆也；阴阳者，万物之能始也”。对于人体而言，具有推动、温煦、兴奋等作用的物质和功能，统属于阳；具有凝聚、滋润、抑制等作用的物质和功能，统属于阴。笔者根据雌激素与其受体结合形成不同的复合物，及其在机体中发挥不同的生物学效应的趋势，定义ERα为阳，ERβ为阴，此阴阳二气之间存在着对立制约、消长平衡、互根互用的关系，致使ERα/ERβ取得了协调统一，动态平衡，保证了雌激素表达的稳定。

2.1 对立制约 人体之所以能进行正常的生命活动，维持“阴平阳秘”，是阴阳双方相互制约取得统一的动态结果。ERα和ERβ之间相互拮抗、对立制约，共同调节ERα/ERβ间的失衡，而发挥生物学效应，任何因素促使ERα和ERβ的比例失调，均可造成雌激素生物学效应的改变，ERα/ERβ间的失衡正是SLE的发生机理所在。

生理上，ERα和ERβ之间，ERα通常扮演激活剂的角色，而ERβ常具有相反的作用，相当于它的拮抗物［5］；两受体亚型以相反的调节方式对天然激素通过AP-1反应序列起作用。就ERα、ERβ阴阳属性来说，前者属阴，后者属阳，此阴阳二气的相互斗争，相互制约，致使ERα/ERβ取得了协调统一，动态平衡，保证了雌激素表达的稳定。病理上，作为相互对立的阴阳双方，若一方过于强盛，则对另一方过度抑制，可致其不足，称为“制约太过”；若一方过于虚弱，则对另一方的抑制不足，可致其相对偏亢，称为“制约不及”。正如《素问·阴阳应象大论》说“阴胜则阳病，阳胜则阴病。阳胜则热，阴胜则寒”。《素问·调经论》说“阳虚则外寒，阴虚则内热”。

2.2 消长平衡 阴阳双方存在着此消彼长、此长彼消的关系。在彼此对立制约的过程中，二者可出现某一方增长而另一方消减，或某一方消减而另一方增长的互为消长的变化。ERα和ERβ的调节具有组织和（或）细胞特异性，雌二醇在这一调节中起着重要的作用，常被表现为ERα和ERβ作用的平衡［6］。ERα和ERβ均通过AFl区与SP1的C端结合；当ERα存在时，ERβ抑制ERα介导的基因转录；当ERα不存在时，ERβ可部分代替ERα的作用［7］。由此可见，ERα和ERβ根据体内内环境的变化而变化，不断进行消长平衡，以期最终达到“阴平阳秘”稳恒的内环境。居兴刚等［4］的实验结果也显示了这一点，他们发现SLE患者的ERα mRNA表达量升高，ERβ mRNA的表达量降低，并ERβ mRNA表达量与SLEDAI具有负相关性。

2.3 互根互用 雌激素受体是类固醇激素受体超家族成员之一，ERα和ERβ是雌激素受体的两种亚型。ERα和ERβ的DNA结合域基本一样，但两个与增强基因转录有关的活化功能区AF-1和AF-2功能强弱不同；两种ER的配体结合特性相似，但ERβ对雌二醇的亲和力较ERα低。两者来源于同一组织，同出一源，相互依存、相互为用；功能上，两者是调节雌激素生物学作用的重要的细胞核受体，相互协调，相互资生、促进和作用于另一方。病理上，二者在与雌激素的相互作用发挥生物学效应上，在相互为用的双方中，某一方虚弱日久；必导致另一方的不足，继而出现“阴损及阳”或“阳损及阴”的病理变化。如《素问·阴阳应象大论》说“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也”。

3 SLE的基本治则治法

阴阳毒多由于体质禀赋不足，加之外邪侵袭、天癸紊乱、七情内伤等因素而发病。性激素紊乱在SLE发病中的重要性近年来备受关注，特别是雌激素。所以，基于雌激素在SLE病因病机中的机制，就SLE患者雌激素环节的中医药治疗也具有良好的疗效。

3.1 调整阴阳平衡是基本治则 调整阴阳平衡是SLE的基本治疗原则。现代医学证明，ERα与ERβ阴阳毒的病机虽复杂多变，但是始终离不开阴阳双方的矛盾运动的盛衰变化，ERα/ERβ具有对立统一、消长平衡，是系统性红斑狼疮的本质特征之一，共同维持着SLE人体内环境的动态平衡，只有ERα/ERβ阴阳双方在运动变化中保持一种动态的平衡，才能保证机体内环境以及内外环境之间的协调统一。所以，调整阴阳平衡，以期“ERα/ERβ”的“阴平阳秘”是中医药治疗系统性红斑狼疮的基本治则。故“谨察阴阳所在而调之，以平为期”。

3.2 解毒祛瘀滋肾是基本治法 本课题组一直致力于SLE的中医药治疗，所制定的解毒祛瘀滋肾方及解毒、祛瘀、滋肾法，具有良好的安全性重复性，有着广阔的应用前景和社会效益。解毒祛瘀滋肾方通过整体观念，就SLE患者下丘脑-垂体-性腺轴免疫调节环路，干预调节其性激素代谢，从而起到调节体质、环节及控制病情作用［9］。基于ERα/ERβ漂移在系统性红斑狼疮的重要病理机制，及其同中医学阴阳平衡存在密切的联系，临床上，多以解毒祛瘀滋肾进行调整ERα/ERβ“阴阳平衡”，使之恢复“阴平阳秘”，是系统性红斑狼疮基本的治疗方法。

因此，将ERα/ERβ失衡与中医学阴阳理论进行阐释，以期临床为治疗ERα/ERβ失衡引起的SLE提供理论依据，拓展中医理论的概念范围。

［1］ 温成平，范永升，唐晓颇，等.解毒祛瘀滋阴药对系统性红斑狼疮患者性激素水平的调节作用［J］.中国中西医结合肾病杂志，2003，10：580-582.

［2］ 李晓岚.雌激素受体与系统性红斑狼疮的关系［J］.国际免疫学杂志，2009，32（5）：395-399.

［3］ Hall JM，McDonnell DP.The estrogen receptor betaisoform（ERβ）of the human estrogen receptor modalates ER alpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrongons［J］.Endocrinology，1999，140（12）：5566.

［4］ 居兴刚，陈宏.SLE患者雌激素受体α、β表达以及与SLE疾病活动指数相关性的研究［J］.天津医科大学学报，2009，4：596-598.

［5］ Nilsson S，Makela S，Treuter E.Mechanisms of estrogen action［J］.Physiol Rev，2001，81（4）：1536-1565.

［6］ Gustafsson J.ERβ scientific visions translate to clinical uses［J］.Climacteric，2006，9（3）：156-160.

［7］ Revankar CM，Cimino DF，Sklar LA，et al.A transmembrane intracellularestrogenreceptormediatesrapidcellsignaling［J］. Science，2005，307（5715）：1625-1630.

［8］ 李海昌，温成平，谢志军，等.雌激素在系统性红斑狼疮中的免疫调节作用［J］.中华中医药学刊，2014，34（9）：2091-2094.

The Discussion on Estrogen and the Unbalance between ERα and ERβ in SLE Based on the Theory of Yin and Yang in Traditional Chinese Medicine

ZHOU Mingqian，LI Haichang，WEN Chengping. Zhejing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhejiang Hangzhou 310053，China

The overall concept was one of the basic features of the traditional Chinese medicine theory.The balance between Yin and Yang is the core content of traditional Chinese Medicine.The unbalance between Yin and Yang is the basic pathogenesis of various diseases.Adjusting the balance between Yin and Yang is the general principle of the treatment of disease.The development of modern immunology proves that the relationship between ERα and ERβ is opposite constraint，fluctuation equilibrium and interaction.Chinese medicine regulates the Yin-Yang balance between ERα and ERβ，so as to achieve the purpose of treating systemic lupus erythematosus.

Yin and Yang；Balance between ERα and ERβ；Traditional Chinese medicine；Systemic lupus erythematosus（SLE）

R593.24+1

A

1004-745X（2015）08-1398-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.08.030

2015-04-15）

国家自然科学基金资助项目（81173249）

△通信作者（电子邮箱：zhoumingqian3＠126.com）