循因医学的研究思路探讨

何俊余



·争鸣·

循因医学的研究思路探讨

何俊余

现代医学面临着一系列问题和矛盾,如生活方式、自然环境的改变导致许多新发或再发传染病不断涌现，老龄化的到来导致生理性或病理性的多种变化。“生物-心理-社会”的医学模式因认识等方面的局限性，无法解决现代医学的种种矛盾和问题。证据是循证医学的基石，随机对照试验(RCT)是证据的主要来源，但RCT也存在一系列问题，如某些领域以RCT为基础的证据极少；甚至受某些制药企业控制并资助的研究“证据”不真实，或将不合理的诊断合法化，由此引发了危机。临床证据不可靠，医学研究领域存在更加重视“原理证据”的趋势。在此背景下，以揭示疾病和治疗手段的本质机制并应用这些本质机制来指导临床为目的，并最终揭示生命本质机制的循因医学模式应运而生。本文探讨了循因医学的研究思路，探讨其科学性和可行性，展望其发展前景。

循因医学；生命科学；因果律

何俊余.循因医学的研究思路探讨[J].中国全科医学，2015，18(11)：1284-1287.[www.chinagp.net]

He JY.Research ideas for mechanism based medicine[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1284-1287.

目前，现代医学面临着一系列问题和矛盾：多数疾病没有明确的或唯一的病因，有些疾病是无法治愈或无法消除的，生活方式和自然环境的改变导致许多新发或再发传染病不断涌现，老龄化导致了生理性的或病理性的多系统、多器官的变化[1]；“生物-心理-社会”的医学模式因其认识等方面具有局限性，以至于无法解决现代医学的所有矛盾和问题[2]。虽然医学技术的发展使许多诊断技术和治疗方法不断问世，但继续向前发展已有很大困难，同时经典医疗技术只能解决局部问题[1]。基于证据的循证医学极大地促进了医学临床研究和实践的发展，把医学带入一个新时代[3]，已经成为现代医学的一个重要别称[4]，1999年曾被誉为新世纪的临床医学[5]。有学者于1992年正式提出循证医学，要求医生“慎重、准确和明智地应用现有临床中得到的最新、最有力的科学研究证据对患者做出医疗决策”[6]；证据是循证医学的基石，其主要来源于医学期刊的研究报告，特别是来源于临床随机对照试验(RCT)的研究成果[6]。但在某些领域如重症监护医学领域以RCT为基础的证据极少；即便有RCT这样毋庸质疑的最佳证据，也不是总能解决所有的问题，在应用RCT结论后可能会产生更多的疑问[4]。RCT也可能受多方面因素的影响甚至导致错误的结论，如最近BMJ发表了英国格拉斯哥著名全科医生Des Spence的评论文章《Evidence Based Medicine is Broken》，此文章抨击了循证医学存在的种种弊端，尤为重要的是受制药企业控制并资助的研究使得“证据”不真实，甚至制药企业可以和循证医学研究方联手通过所谓“证据”把不合理的诊断合法化，导致循证医学基石不稳，并由此引发危机，其可能导致循证医学体系走向崩溃[7]。在目前临床证据不全可靠的形势下，医学研究如细胞医学领域，存在更加重视“原理证据”的趋势，目前，在关于干细胞的前沿研究中构成“原理证据”的单病例研究已超过了RCT[8]。顺应医学研究重视原理证据的趋势，笔者提出了循因医学模式及其研究思路。循因医学是揭示疾病和治疗手段的本质机制并应用这些本质机制来指导临床，最终揭示生命本质机制的医学模式[9]。要了解循因医学，重要的一点就是了解其研究思路，本文对循因医学的研究思路，思路的科学性、可行性及此思路下循因医学的未来发展前景做一简要介绍。

1 循因医学的研究思路

简而言之，循因医学的研究思路就是以研究细胞生命活动为枢纽，在揭示一系列理化过程与细胞活动关系和细胞活动与人体生命活动关系的基础上，揭示一系列理化过程与人体生命活动的具体关系，通过不断深入研究并最终揭示生命的本质。具体而言，循因医学研究思路由4个重要环节组成，具体如下。

1.1 以细胞为单位的人体解剖图的构建 在现有解剖学的基础上，以细胞为基本单位，并运用现代生物科学技术，对人体细胞提取并分为类和亚类等，构建以细胞为单位的人体解剖图。其近期目标是揭示人体的细胞构成和细胞分类，应用计算机网络技术，以细胞为基本单位构建组织、器官，甚至人体的三维结构图；其远期目标是，结合由一个受精卵到胚胎、胎儿、婴儿……个体生长发育直至死亡过程中一系列细胞的生命活动(如分裂、分化、凋亡、细胞间生物信号传递等)，完整地展示此过程中一系列的细胞活动，结合计算机和网络技术，以细胞为单位构建组织、器官，甚至人体的四维结构图。有了以细胞为单位的组织、器官的三维结构图及在体外培养所需要的各类细胞，结合3D打印技术，就可以“打印”人体的组织、器官，通过相关生物工程技术使打印的器官达到可以移植到人体的标准，为更多需要器官移植的患者提供器官。

1.2 细胞分类、细胞物质组成及活动与理化过程的关系 在人体细胞分类的基础上，以每一个子类的细胞为主要研究对象，一方面研究细胞、亚细胞结构及生物大分子等的组成物质，另一方面研究细胞的活动过程中亚细胞结构及生物大分子等的变化，在结合现有的生物化学与分子生物学及物理、化学等知识的基础上，揭示细胞活动与一系列分子、原子、离子、电子等理化过程的关系。既可用非生命科学的方法研究细胞内理化过程，又可以用生命科学理论和技术在体外研究细胞的生命活动，揭示细胞的活动规律及细胞活动与理化过程的关系；研究细胞生命过程与具体理化过程的关系，揭示一系列理化过程与细胞活动的关系。

1.3 细胞在人体生理或病理过程中所起的作用及机制 在以细胞为单位的人体三维或四维结构图的基础上，寻找是哪些细胞参与某一生理或病理过程，研究其具体作用，以及产生这些作用的生物学、生理学基础，以揭示细胞活动与生命活动的关系。如对某一物质(或某一类物质)代谢过程的研究就是对研究对象予以一定方式标记，结合以细胞为单位的人体三维结构图，揭示有哪些细胞参与某一生理或病理过程，结合对这些细胞具体活动的研究结果，研究这些细胞的哪些活动与该生理或病理过程有关，进一步研究相关细胞活动对代谢影响的机制和规律。即将人体的功能分解为具体的细胞功能，将人体的活动变化过程分解为一系列细胞的活动变化过程。其目标是通过研究人体生理或病理过程中的细胞活动，揭示细胞生命过程与人体生命过程中的具体关系。

1.4 人体生命活动与理化过程的关系 在揭示一系列理化过程与细胞活动关系和细胞生命过程与人体生命过程具体关系的基础上，结合人体生命过程密切相关的物质等在由受精卵到死亡的整个生命过程中的具体运动变化规律或某一病理或生理过程中相关物质或物质形式运动变化的规律，以细胞活动为枢纽揭示一系列理化过程与人体生命活动的具体关系，结合以细胞为单位的人体三维或四维结构图，构建循因医学关系图以完整反映人体生命活动与一系列分子、原子、离子、电子等理化过程的关系。

1.5 循因医学的研究思路 人体细胞分类和构建以细胞为单位的人体结构图是循因医学的重要基础环节之一，细胞活动在生命过程中的具体作用规律将是循因医学研究的重点之一。循因医学研究的核心之一就是在揭示分子、原子、离子、电子等微观粒子理化过程与细胞活动的关系以及一个个细胞活动与生命过程关系的基础上以细胞活动为枢纽揭示分子、原子、离子、电子等微观粒子与生命活动的关系，为揭示人体生命的本质打下基础。其远期目标之一是揭示宏观的生命活动(如生理活动及心理活动)与分子、原子、离子、电子等微观粒子的一系列理化过程的关系。循因医学揭示的是物质运动变化的规律，与生命科学、物理、数学等自然科学的规律是可以融会贯通的。

从前面的论述可见，循因医学的研究思路是：首先，建立以细胞为基本单位的解剖学，构建以细胞为单位的人体三维或四维结构图；其次，研究细胞生命过程与具体理化过程的关系，揭示一系列理化过程与细胞活动的关系；然后，研究人体生理或病理过程的细胞活动，揭示细胞生命过程与人体生命过程的具体关系；最后，以细胞活动为枢纽揭示一系列理化过程与人体生命活动的具体关系，结合以细胞为单位的人体三维或四维结构图，构建循因医学关系图以完整反映人体生命活动与一系列理化过程的关系，为揭示人体生命的本质打下基础，揭示人体疾病与细胞“病变”的关系，为临床提供诊断和治疗的理论和技术。

2 研究思路的科学性、可行性及难点解决

2.1 技术上的科学性、可行性与难点解决 循因医学的研究以现代科学知识和技术为基础，具有科学性，其难点在于人体生理病理情况复杂，须在现有技术基础上创新研究方法。在现有的科学水平下，以上所说4个环节都具有可行性。

环节1，在建立以细胞为单位的人体解剖学时，可以利用微玻璃针法、红外激光热熔切割技术或紫外激光冷切割技术等激光微切割技术以及超声振动的显微切割技术从组织器官分离得到目标细胞[10]；在显微镜下观察录像，然后对显微细胞图像预处理后用显微细胞图像分割方法、细胞图像序列分析方法、细胞形变分析和细胞分类方法、三维细胞图像分析方法等技术分析处理图像，对多个细胞或单细胞的形态功能及功能行定性或定量分析、得到静态或动态的2D细胞图像或3D细胞图像[11]。

环节2，循因医学对人体细胞分类的远期目标是只要细胞间的结构、组成或者功能有差异，那么它们就被分为不同的亚类，目前现代生命科学对人体细胞已有的分类尚达不到远期目标，可以在此基础上进一步分类。研究细胞物质组成及活动与理化过程时，利用原子力显微镜，可以在纳米级扫描精确范围内对细胞膜结构进行精确成像，观察到细胞膜原子量级的变化[12]，开发中的原子力显微镜可以在生理状态下对活性细胞进行探测[13]。激光共焦拉曼散射显微三维扫描技术可以以100 nm 的横向分辨率实现对活细胞内有关分子的结构组成、浓度与二维分布以至三维分布的测定与成像及动态监测[14]；基于同步辐射光源的X射线显微成像技术能在接近自然状态下对细胞的精细结构进行三维展示[15]；X射线显微技术和纳米CT技术,可解析完整细胞的内部三维结构[16]。

环节3，研究细胞在人体生理或病理过程中所起的作用及机制，或可以利用分子成像技术[17]对某一物质在人体代谢过程中进行一定方式标记如放射核素标记，只要将来的影像学可以显示每一个细胞甚至分子的情况，就结合以细胞为单位的人体三维结构图，大致了解有哪些细胞参与某一生理或病理过程，进而探索其所起的作用。

环节4，研究人体生命活动与理化过程的关系是可以在活体内以分子或生物大分子作为靶目标的分子成像技术，从分子水平上揭示人体的生理、生化及代谢变化，实现了从分子水平上对人体内部生理或病理过程中进行无创、实时的功能成像[17]。

2.2 哲学上的科学性、可行性与难点解决 循因医学的研究对象是人体；而细胞是人体结构和功能的基本单位。人体的生命过程，无论是自然的生理、病理过程，还是心理过程，甚至社会活动，都与人体细胞息息相关，人体生命过程就是一系列细胞活动的过程。细胞活动可以看成一系列理化过程，由此可见，人体生命过程就是一系列理化过程；基于还原论的思想和方法，把人体生命过程视为一系列理化过程具有科学性、可行性。人体活动的本质是一系列复杂、相互影响、有一定时空顺序的理化过程，循因医学目的之一就是揭示这些理化过程与人体活动的关系，但要避免单纯用还原论把生命体看成独立的理化过程[18]。要避免陷入以机械还原论处理还原论与系统论的关系。还原论为哲学指导的医学研究已经在分子生物学、基因组学、蛋白质组学等方面取得了辉煌成果，以系统论为哲学指导的系统生物学等被誉为新世纪生物学、医学研究的核心驱动力；还原论是系统论的基础和条件,而系统论则是还原论的归宿和终点，医学的研究是一场由还原论到系统论、再实现还原论与系统论辨证统一的演化过程，两者有机结合有助于循因医学的发展[19]。

由此可见，这种研究思路无论在技术上还是哲学上均具有科学性、可行性，也有一些难点，但可以解决。在现有条件下，任何一个单位或个人均难以一己之力来完整实施循因医学计划，因此，需要借鉴人类基因组计划的经验，多学科多单位通力合作，共同完成该计划。

3 循因医学未来发展展望

偱因医学旨在揭示人体生命活动与理化过程的关系、人体各个细胞与人体活动的关系及电子、离子、原子、分子等的关系，以电子、离子、原子、分子等为材料人造细胞、组织、器官(会涉及伦理问题)，将来达到体外快速制造人体器官、组织并用于临床以及在人体内实现细胞、组织和器官再生；近阶段可研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建，通过研究干细胞分化以及机体的正常组织创伤修复与再生等机制，寻找促进机体自我修复与再生，并最终达到构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能之目的，促进再生医学发展[20]。可以大胆预见，细胞将成为诊断和治疗的基本单位，即能诊断出哪些细胞发生哪些变化会导致疾病并对这些细胞予以治疗，甚至对细胞实施“外科手术”；通过调节细胞活动来加速疾病痊愈；在微观水平揭示个体化差异，制定个体化的治疗方案；通过对细胞活动的调控来延年益寿。循证医学已应用于中医药研究多年，但有学者认为中医与现代西方科学和西医有根本区别，在一定程度上，循证医学标准和RCT的证据建立于一系列和中医中心理论(如认识论、本体论)及实践不相容的假设之上，循证医学和RCT基于一个和中医格格不入的理论骨架，他们仅是提出循证医学不适于中医药研究却不提供一个可行的替代品[21],循因医学的提出，将有助于中医药研究方面，可以通过研究中医药干预措施与人体细胞活动的关系基础上研究中医药作用与微观粒子的一系列理化过程的关系，以揭示中医药的本质。

由此可见，本文提出的循因医学的研究思路无论从技术上还是从哲学方面出发都具有科学性、可行性，虽然存在着一些难点，但这些难点是可以解决的。由此可见，在医学研究重视原理证据的趋势下，循因医学有着美好的发展前景。但此概念的提出仅是理论上的探讨，需要长期的临床实践及各项研究成果的进一步总结与验证。

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(本文编辑：赵跃翠)

Research Ideas for Mechanism Based Medicine

HEJun-yu.

DepartmentofDigestive,theAffiliatedHospitalofChengduUniversityofT.C.M，Chengdu610072,China

Modern medicine is facing a series of problems and contradictions.The changes of lifestyle and natural environment have caused a lot of new and re-emerging infectious diseases,which manifest as multi-system,multi-organ changes.Bio-psycho-social medical model can not solve all the contradictions and problems of modern medicine.An evidence is the cornerstone for evidence-based medicine,randomized controlled trials (RCT) are the main sources of evidences,but there exist a series of problems in RCTs.For example,there are few RCT-based evidences in some domains.Indeed,some "evidences" controlled and funded by some pharmaceutical companies are untrue or make unreasonable diagnoses legal,which have led to crises.Because of unreliable clinical evidences,the trend of appreciating "principle evidence" is growing in the field of medical research.In this context,there emerges a model of mechanism-based medicine which reveals the essential mechanisms of diseases,treatment methods and life.This article explores a research idea for mechanism-based medicine and its scientificity and feasibility,prospects its development.

Mechanism based medicine；Life sciences；Causality

610072四川省成都市，成都中医药大学附属医院消化科

R 195

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.013

2014-09-20；

2014-12-20)

【编者按】 基于现代医学中仍存在一些无法解决的矛盾和问题，本文作者提出了“偱因医学”的概念及其研究思路，并认为这种研究思路具有美好的发展前景。此种概念及思路是否具有一定的理论基础？是否真的切实可行？是否标志着出现了一种新的医学研究模式？欢迎广大读者积极讨论，并提出自己的见解，来信请发至zgqkyxbjb2@126.com，我刊将对其进行关注与报道。