幼年型粒单核细胞白血病早期误诊为过敏性紫癜二例分析

付 荣，侯淑萍，和俊杰

幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)是一种罕见的发生于幼儿时期的克隆性造血干细胞疾病，兼有骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性疾病 (MPD)的特征［1］。关于本病国内仅有少量病例报道，临床表现差异较大，易被误诊和漏诊，且缺乏有效的治疗方法，预后差。本文分析2例早期误诊为过敏性紫癜的JMML病例的诊治过程，并复习相关文献，旨在提高对该病的认识。

1 临床资料

患儿1，男，3岁3个月，因间断腕踝关节疼痛伴皮疹7个月于2009-05-14入住濮阳市油田总医院。患儿于2008年10月无明显诱因出现间断腕踝关节疼痛，伴双下肢暗红色点状或片状皮疹，未治疗自行缓解。因逐渐加重在当地县医院按“过敏性紫癜”治疗10 d无好转而来本院就诊。体格检查:发育、营养中等，体温正常，呼吸平稳，双足部可见淡红色米粒大小形态不规则皮疹，略高出皮面，压之不褪色。浅表淋巴结未触及明显肿大。咽部稍充血，扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物，心律齐，心音有力，未闻及明显杂音及期前收缩。双肺呼吸音稍粗糙，未闻及干湿性啰音。腹部软，肝脾未触及肿大。血常规:白细胞计数14×109/L，中性粒细胞计数7.8×109/L，单核细胞计数1.6×109/L，红细胞计数4.3×1012/L，血红蛋白105 g/L，血小板计数177×109/L。未见幼稚细胞，红细胞沉降率7 mm/1 h。入院诊断:(1)过敏性紫癜 (混合型);(2)全身型幼年特发性关节炎?入院后查肝肾功能，凝血常规、抗链球菌溶血素O(ASO)、类风湿因子、C反应蛋白(CRP)及免疫抗体系列均正常。按过敏性紫癜 (混合型)给予糖皮质激素及对症治疗，患儿关节肿痛消退、皮疹消退出院，嘱其在门诊随访，定期复查血常规和尿常规。患儿因故未随访。出院后又反复出现关节疼痛伴多形性皮疹、瘀斑，间有不规则发热。于2009-10-16复诊时收住院。体格检查:全身皮肤散在皮疹，形态、大小不规则，左侧耳后、双侧颈后、腹股沟均可触及数枚肿大的淋巴结，最大1.0 cm×0.5 cm，质软，无压痛，活动可，咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大，心率122次/min，节律齐，未闻及杂音及期前收缩;双肺呼吸音粗糙，可闻及痰鸣音。腹部稍隆起，肝脏右肋下6 cm，剑突下4 cm，脾肋下9 cm，质中，边缘钝，无触及痛。实验室检查，血常规:白细胞计数 (25～97) ×109/L，中性粒细胞计数 (12.9～77.2) ×109/L，单核细胞计数 (2.1 ～14.9) ×109/L，外周血幼稚细胞分数0.01～0.03，可见中晚幼粒细胞，红细胞计数 (2.3～4.0) ×1012/L，血红蛋白98～109 g/L，血小板计数 (25～97)×109/L。红细胞沉降率45 mm/1 h，抗核抗体 (ANA)阳性，ds-DNA阴性，CRP增高。第一次骨髓像检测示骨髓增生明显活跃，其中粒系细胞占85.5%，原始粒细胞+早幼粒细胞占6.5%，单核细胞占6.0%，未见幼稚单核细胞;红系细胞增生相对减低，占7.0%。巨核细胞可见，血小板成堆易见。碱性磷酸酶积分值51，阳性率29%。1个月后第2次骨髓像检查提示骨髓增生明显活跃，原始粒细胞+早幼粒细胞占5.5%，中晚幼粒细胞可见内外浆，红系细胞增生不良，中晚幼粒细胞构成比偏低，单核细胞占8.0%，幼稚单核细胞占1.5%，巨核细胞可见，血小板少见，可见较多造血岛。骨髓活检:骨髓增生极度活跃，粒红比值大致正常，粒系各阶段均可见，偏幼稚细胞略多见，散在分布，部分细胞核不规则，有扭曲、折叠，红系细胞以中晚幼红为主。巨核细胞数量偏少，分叶核为主。铁染色 (+)。胎儿血红蛋白(HbF)占41.98%，明显升高;白细胞碱性磷酸酶阳性率13%，明显降低;染色体核型46XY正常;融合基因阴性。EB病毒四项:血EB-VCA-IgG(+)，EB-VCA-IgM(+)，EB-EA-IgG(+)，诊断:(1)JMML;(2)支气管肺炎;(3)EB病毒感染。因家庭经济条件限制，家长放弃治疗，6个月后患儿死于感染。

患儿2，男，1岁4个月，因间断发热1个月余于2009-12-08入住濮阳市油田总医院。患儿于2009年10月无明显诱因出现双下肢暗红色点状或片状皮疹，在当地医院查血常规及尿常规无异常，考虑过敏性紫癜，给予口服药物治疗可自行缓解。入院前1个月患儿不明原因反复发热，不伴咳嗽，无呕吐，偶有腹泻，精神欠佳。体格检查:发育、营养中等，呼吸平稳，双下肢可见散在淡红色米粒大小形态不规则皮疹，略高出皮面，压之不褪色。浅表淋巴结未触及明显肿大。面色较苍白，咽部稍充血，扁桃体Ⅰ度肿大，无脓性分泌物，心律齐，心音有力，未闻及明显杂音及期前收缩。双肺呼吸音稍粗糙，未闻及干湿性啰音。腹部膨隆，肝脏右肋缘下约可触及4 cm，质地中等，脾脏左肋缘下约可触及7 cm，质地偏硬，边缘钝。神经系统无异常。入院后实验室检查，血常规:白细胞计数31×109/L，中性粒细胞计数17.1×109/L，淋巴细胞计数12.3×109/L，单核细胞计数1.6×109/L，外周血幼稚细胞分数0.02～0.03，可见中晚幼粒细胞，红细胞计数3.0×1012/L，血红蛋白68 g/L，血小板计数48×109/L。红细胞沉降率40 mm/1 h，CRP增高。骨髓像提示骨髓增生明显活跃，原始粒细胞+早幼粒细胞占5.5%。考虑重症感染，类白血病反应，白血病?给予抗感染治疗后发热减轻，CRP下降，肝脾肿大稍减轻。病情好转自动出院。期间门诊复查血常规:白细胞计数 (43～263) ×109/L，中性粒细胞计数 (13.9～47.5) ×109/L，单核细胞计数 (2.1～13.5) ×109/L，血红蛋白27～126 g/L，血小板计数 (7～45) ×109/L。HbF占40.25%，明显升高;染色体核型46XY正常;融合基因阴性。诊断为JMML。2010-09-03最后一次门诊随访后未再复诊。

2 讨论

JMML是一种少见的儿童慢性髓系白血病，占儿童期白血病的1% ～2%，国外文献报道 JMML年发病率为 (0.12～0.30)/104，我国迄今无 JMML 发病率的流行病学资料［2］。JMML病因不明，可能与病毒感染、放射线照射、化学毒物(如长期接触苯及药物等)诱发有关;异常高丙种球蛋白血症的存在表明免疫损失或功能不全在疾病发生中有一定作用。近年国外对JMML分子发病机制的研究表明，Ras信号转导通路的异常是 JMML 发病的重要机制［3］。1953 年 Cooke［4］首先以幼年型慢性粒细胞白血病 (JCML)的名称报道此病。1994年国际儿童JMML工作组建议将CMML(慢性粒单核细胞白血病)、JCML(幼年型慢性粒细胞白血病)、单体7综合征统一命名为JMML。1997年，国际JMML协作组制定了JMML诊断标准［5］:(1)临床特征:①肝脾肿大，②淋巴结肿大，③苍白，④发热，⑤皮肤损害。 (2)最低实验室诊断 (满足全部3个条件):①无Ph染色体或bcr/abl融合基因，②外周血单核细胞计数＞1.0×109/L，③骨髓原始细胞＜20%。(3)确诊疾病满足的标准 (至少2项):①HbF1较相应年龄参考值增高，②外周血涂片可见髓系幼稚前体细胞，③白细胞计数＞10×109/L，④克隆性染色体异常 (包括单体7)，⑤体外培养髓系祖细胞对粒细胞集落刺激因子 (GM-CSF)高度敏感。目前该标准得到广泛认可和应用。随着在JMML分子遗传水平的研究进展，国际JMML协作组会议于2006年提议将Ras信号相关基因纳入诊断标准［6］。本文2例患儿未行基因诊断，具备1997年国际JMML诊断标准全部5项临床特征和最低实验室诊断的3个条件，以及确诊本病需满足的4项标准中的2项，故诊断JMML明确。

JMML发病率低，早期临床表现多样化，诊断缺乏特异性的指标［7-8］，若不熟悉本病的临床特征和诊断要点，容易漏诊和误诊。文献报道初始的临床诊断可能为血小板减少性紫癜、朗格罕组织细胞增多症及巨细胞病毒感染等［9-12］，尚无误诊为过敏性紫癜的报道。本文2例患儿首发症状为双下肢皮疹，病初无明显发热、肝脾及淋巴结肿大，血小板正常，故在多家医院诊断为过敏性紫癜;曾考虑诊断为全身性幼年特发性关节炎及类白血病反应。直到发病数月后患儿逐渐表现出发热，面部及躯干、四肢皮疹，肝脾及淋巴结肿大，外周血白细胞计数明显增高，单核细胞计数增高，血小板计数降低等表现，并经过反复检查才确诊为本病。故JMML需与以下疾病鉴别:(1)病毒感染:某些病毒感染与JMML临床特征相似，且表现为对GM-CSF高度敏感，易于混淆，JMML为恶性造血祖细胞的克隆起源，缺乏克隆性标记时除外病毒感染困难。但病毒感染时HbF不高，病毒抗体阳性及治疗预后可对鉴别诊断提供帮助。(2)朗格罕组织细胞增生症:表现为肝脾肿大、皮肤损害，白细胞及单核细胞增多，与JMML特征性鉴别要点为骨髓、皮肤等组织中发现S-100朗罕细胞，HbF不高。(3)系统性红斑狼疮:皮疹以面部为主，呈蝶形样分布，血中抗核抗体滴度增高，无外周血及骨髓幼稚细胞，激素治疗有效。另外需与幼年类风湿性关节炎、原发性骨髓纤维化等疾病相鉴别。

已有的临床资料显示，JMML对化疗、诱导分化治疗疗效不肯定，预后差。目前尚无满意的治疗方法。文献报道强化疗组与非强化疗组患者生存期相似，13-顺式维甲酸及干扰素的疗效不肯定，对激素治疗无反应，造血干细胞移植是目前唯一有效的治疗方法［6，13］，新近的研究提示，造血干细胞移植前后适当的化疗可能有益于JMML患儿的长期无病生存［14］。大多数JMML患儿病情进展迅速，出现恶病质，肝脾肿大，骨髓衰竭死亡，多数生存期低于2年。有报道显示，1/3的患儿不经治疗可获得临床改善，生存期达2年或以上。发病年龄可能是影响预后的主要因素，小于2岁的患儿存活期较长。HbF＞10.00%、血小板计数＞40×109/L、缺乏克隆性遗传学异常者预后好。外周血原始细胞和幼红细胞多者预后差。因此，加强对本病的认识，早期诊断，防治感染，及早行造血干细胞移植联合化疗及运用信号通路突变基因抑制剂靶向治疗，可能改善预后。

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