从胰腺细胞凋亡角度探讨急性胰腺炎的中医治疗思路※

周 莉 王晓素

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化科，上海200437）

从胰腺细胞凋亡角度探讨急性胰腺炎的中医治疗思路※

周 莉1王晓素2

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院消化科，上海200437）

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一发病机制复杂，过程曲折，预后凶险的疾病。胰腺细胞凋亡（apoptosis，APO）是AP发展过程中的一个重要病理生理过程，在AP的发生发展和转归中发挥重要作用。急性胰腺炎与细胞凋亡关系方面的研究起步较晚，许多机制未能完全阐明。提高对胰腺细胞凋亡的认识，对于降低本病的重症程度和病死率具有重要意义。这篇文章针对本病肝郁气滞、瘀热内蕴、腑气不通的发病特点，从胰腺细胞凋亡的角度探讨中医清下化瘀法治疗急性胰腺炎的优势。

急性胰腺炎；胰腺细胞凋亡；清下化瘀法；腹痛；黄疸；呕吐

急性胰腺炎（AP）是临床常见的危重疾病，大约25%的患者为重型胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），病情凶险，并发症多，病死率高［1-2］。该病的发病机制复杂，以往研究多集中在自身消化、炎症因子、氧化应激、微循环障碍等方面。近年来人们发现细胞凋亡在急性胰腺炎的发生发展过程中起重要作用，参与了急性胰腺炎的组织损伤，同时也是机体一种重要的自身保护机制。急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）是一发病机制复杂，过程曲折，预后凶险的疾病。胰腺细胞凋亡（apoptosis，APO）是AP发展过程中的一个重要病理生理过程，在AP的发生发展和转归中发挥重要作用［3］。

1 细胞凋亡学说

急性胰腺炎的严重程度与腺泡细胞坏死、凋亡程度及两者之间的平衡密切相关。细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指细胞接受某种信号或受到某些因素刺激后为了维持内环境稳定而发生的一种主动性消亡过程，属于细胞的自杀性死亡。1995年Kaiser等［4］用不同方法诱导了4种大鼠的ANP模型和1种AEP模型，提出“胰腺炎症状严重的程度与胰腺细胞凋亡的发生率呈负性相关”的假说，此后细胞凋亡成为AP研究的热点领域。近年研究认为细胞凋亡参与AP的发病机制有两种：一种是受基因调控，另一种是受非基因调控，基因调控又分为直接调控和间接调控［5］，但具体的调控机制尚未阐明。细胞凋亡调控基因中最受关注的就是Bcl-2家族，其中Bcl-2为凋亡抑制基因，Bax为促凋亡基因，两者间相互作用调控细胞凋亡［6］。目前已知的最强凋亡抑制因子Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员之一，其通过调控AP患者外周血中性粒细胞的凋亡延迟作用参与AP进程中胰腺腺泡细胞的凋亡［7］。Caspase是哺乳动物细胞凋亡过程中的关键环节，其家族中重要的凋亡执行者之一Caspase-3是细胞凋亡过程中的主要效应因子，它的活化标志着凋亡进入了不可逆阶段。主要定位于线粒体的caspase-8参与细胞凋亡的起始，主要介导由受体诱导的细胞凋亡［8］。细胞凋亡与炎症因子、氧自由基、内质网应激等因素形成一个网络调节系统，相互作用，相互影响，针对关键环节进行干预，可达到治疗AP的目的。

2 胰腺炎的现代医学研究进展

急性胰腺炎从广义而论，有细菌性的、非细菌性的，一般是指消化酶被激活后胰腺及周围组织、器官自身消化所引起的炎症。近年来其发病率越来越高，严重危害着人们的健康和生命。在欧美地区急性胰腺炎的发生多与酗酒有关，而在亚洲地区，特别是我国，则以胆道疾病引发的胰腺炎最为多见［9］。

重症急性胰腺炎过程中伴随着胰腺组织的大量坏死和少量凋亡，坏死能引起机体强烈的炎症反应，而凋亡是对机体的保护性反应，因此应用药物能否有效促进胰腺细胞凋亡，减轻胰腺组织病理损伤，提高SAP的预后，是一个亟待解决的重要问题。生长抑素（SS）及其类似物（Octreotide）具有抑制胰酶合成、分泌的作用，也有诱导损伤的胰腺细胞凋亡以减轻炎症反应的作用，SS通过凋亡调控基因p53的表达来诱导胰腺细胞凋亡，Octreotide通过p53的表达来诱导胰腺细胞凋亡［10］。糖皮质激素具有抑制胰腺细胞凋亡、减轻AP病变严重程度的作用。张氏［11］在大鼠造模完成和12 h后分别予地塞米松（2 mg/kg）治疗，发现治疗组大鼠腺泡细胞凋亡指数和Bax表达水平显著升高，提示地塞米松在治疗SAP时除了抗炎作用外，还可诱导腺泡细胞凋亡，改善病情。肝细胞生长因子（HGF）可保护多种动物的消化道黏膜、肝、心肌、肾等脏器的急性损伤，倪氏［12］通过实验提出HGF能够间接促进AP时胰腺腺泡细胞凋亡，减少细胞坏死，减轻炎症的假设。

3 胰腺炎的中医学研究进展

中医学认为急性胰腺炎轻症属“胃脘痛”、“腹痛”、“胁痛”、“呕吐”等范畴，重症则属“结胸”、“厥逆”范畴。历代主要认为本病多由感受六淫之邪、饮食不节、情志失调、胆石虫积或创伤等因素，引起邪阻气滞，肝胆不利，湿热郁结，积滞中焦而发。本病最先出现的常见证候为肝郁气滞之证、肝胆湿热之证和胃肠热结之证。中医学认为，AP起因热、湿、水、气、瘀等诸邪壅阻于胰、肝、胆、胃、脾、肠等脏腑，至气血运行不利，壅滞失通，引发痛、呕、胀、闭、发热等症状，故治疗上则以通导为大法。《伤寒论》有云：“发汗不解，腹满痛者，急下之，宜大承气汤”；“结胸热实，脉沉而紧，心下痛，按之石硬者，大陷胸汤主之”；“从心下至少腹，硬满而痛，不可近者，大陷胸汤主之”；《金匮要略》中所载：“按之心下满痛者，此为实，当下之，宜大柴胡汤”等，对后世医家临床辨证施治影响很大，其所载之方至今仍为治疗急性胰腺炎的常用方、基本方。

中医药在急性胰腺炎中的治疗作用，越来越引起社会的关注，中药能通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素，有效地降低急性胰腺炎的死亡率，提高治愈率。单味中药较多为大黄、芒硝、丹参、山楂等；中成药以复方丹参针和清胰利胆冲剂居多，给药途径以灌肠、鼻饲、外敷、中成药注射等为主。大量临床实践证明基本经方的不同加减及单味中药的不同给药途径的应用，均可以取得显著的疗效。

针对其肝郁气滞、瘀热内蕴、腑气不通的发病特点，根据“六腑以通为用”的原则，临床上治疗AP应以通里攻下为基本原则，同时结合病人的具体情况辨证论治，辅以舒肝理气，或清热利湿，或健脾和胃，或调理气血。如通腑方［13］由生大黄、芒硝、柴胡、桃仁等中药组成，此方诸药和剂，君臣有序，相与宣摄，相需为用，有“气舒”、“热散”、“腑通”、“瘀化”之功效。实验研究表明通腑方可明显上调Bax蛋白的表达水平，促进AP时腺泡细胞凋亡，减轻胰腺组织病理损害，减缓AP进一步发展。

4 清下化瘀法治疗优势

急性胰腺炎发病，传变极快，气、湿、热结聚不散则肉腐血败成脓，即所谓“邪热炽盛，郁火熏蒸，血液胶凝”（《重订通俗伤寒论》）、“伏火郁蒸血液，血被熬成瘀”（《重订广温热论》）。在急性胰腺炎的发生发展中，气滞、湿热、热结皆可成毒，而毒的形成又可引发“热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”的一系列病机演变，血瘀及热毒是AP发生发展的必然结果，是气滞、湿热和热结演变的必然趋势。

清下化瘀法就是以清下为主，即去苑陈痤法，使毒邪瘀浊从大便而出，保持肠内的清洁，又佐以活血理气法，诸法合用，推陈致新，使气郁、热结、腑实、瘀滞等邪得散。通下药中如大黄，大黄素是中医治疗胰腺炎的主药，《神农本草经》谓有“荡涤胃肠，攻下泻火，清热解毒”之功，性寒味苦，归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有促凋亡作用，从而起到抑制炎症介质的释放，防止瀑布级联反应，改善胃肠道功能紊乱，减少肠道细菌移位，解除胆道括约肌痉挛，保护胰外器官，促进胰腺的修复与再生。顾氏［14］分别于造模后1 h、12 h给大鼠腹腔注射大黄素2.3 mg/kg，24 h后测血清TNF-α、IL-6，并取胰腺组织作病理学检查，结果提示大黄素可以诱导急性胰腺炎腺泡细胞凋亡，尤其在急性胰腺炎早期更明显。《伤寒论》的大承气汤由大黄、芒硝、厚朴、枳实组成，为泻法代表方剂，有通里攻下、疏通气机之功效。实验研究表明［15-16］大承气汤具有一定抑制炎症反应和促进胰腺腺泡细胞凋亡的作用，从而减轻病理损害。活血化瘀药，如红藤，性平味苦，归大肠经，有清热解毒、活血止痛之功效，《本草图经》谓有“攻血，治血块”；赤芍，味苦微寒，《本草经疏》谓其“入肝家血分，故主邪气腹痛”，具有改善血液流变性，降低血液粘稠度，增加胰腺血流量及组织灌注量，减轻胰腺水肿；对抗凝血，促进纤溶，扩张血管，改善微循环障碍；调控炎性因子，抑制炎性反应，减轻组织损伤；抑制胰腺外分泌，降低胰管内压；增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减少胰组织过氧化脂质（LPO）的含量，从而纠正氧化、抗氧化平衡失调，清除氧自由基；阻止钙内流等作用。川芎嗪［17］是从伞形科植物川芎中提取的一种生物碱单体4-甲基吡嗪，其可以抑制IL-6、TNF-α、CRP等表达，上调促凋亡基因Bax的表达，诱导急性水肿型胰腺炎胰腺细胞凋亡。梁氏［18］采用活血清解汤（主要成分有丹参、赤芍、大黄、枳实、芒硝、柴胡、桃仁、黄连、黄芩等）治疗AP，检查血淀粉酶、TNF-α、IL-1、IL-10，得出活血清解汤不仅能多水平参与调节细胞因子水平，阻断炎症介质的级联效应，还能诱导胰腺腺泡的凋亡，减轻胰腺组织的病理损害。

综上所述，胰腺细胞凋亡在急性胰腺炎的发展转归上起着重要作用，中医药治疗胰腺炎及防治并发症已成为理想的选择。至于中医中药对细胞凋亡机理的探讨仍有待我们进一步去研究。

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To Explore the Traditional Chinese Medicine Treatment for Acute Pancreatitis from the View of Apoptosis of Pancreatic Cells

ZHOU Li1，WANGXiaosu2
（Department of Gastroenterology，Yueyang Hospital of Integrated Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai200437，China）

Acute pancreatitis（AP）is a disease with characteristics of a complex pathogenesis，a tortuous process，and a dangerous prognosis.Cell apoptosis（APO）is an important pathophysiological process in the development process of AP.It plays an important role in the occurrence and development of AP.The study on relationship between acute pancreatitis and apoptosis is relatively late.Many mechanisms have not been completely clarified.To improve the understanding of the pancreatic cell apoptosis has great importance to reduce the severity and mortality rate of this disease.This paper discussed the advantages of treatment of acute pancreatitis from the view of apoptosis of pancreatic cell by cleaning and removing blood stasis according to its characteristics of heat and air obstruction of internal organs.

acute pancreatitis；apoptosis of pancreatic cells；cleaning and removing blood stasis method；abdominal pain；jaundice；vomiting

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.14.001

1672-2779（2015）-14-0001-03

：苏玲本文校对：方盛泉

2015-06-11）

上海市中西医结合学会科研项目基金资助（No：zxyk-1213）