新型降糖药阿格列汀的临床研究进展

邓凤云(综述),王建芳(审校)

(百色市中医医院药剂科，广西 百色 533000)

新型降糖药阿格列汀的临床研究进展

邓凤云※(综述),王建芳(审校)

(百色市中医医院药剂科，广西 百色 533000)

摘要：二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物。与目前常用的口服降糖药物相比，DPP-4抑制剂具有改善胰岛α及β细胞功能、改善胰岛素抵抗等作用，是目前2型糖尿病药物研究的热点。阿格列汀作为一种新上市的DPP-4抑制剂，在单用或与其他降糖药联合应用时控制血糖疗效较好，且不增加低血糖、心血管风险，也不增加患者的体质量。

关键词：2型糖尿病；阿格列汀；二肽基肽酶-4抑制剂

糖尿病是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。在所有糖尿病患者中，2型糖尿病患者占90%以上。目前，传统的降糖药物不能有效地阻止胰岛功能的恶化和2型糖尿病的进展，难以长期持续有效地控制血糖[1]。近年来，二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂以其不良反应小、能改善糖尿病并发症和具有保护胰岛β细胞功能等优势成为研究的热点。

阿格列汀是一种口服给药的DPP-4抑制剂，于2013年1月获美国食品药品管理局批准上市[2]，并批准了该药品的单剂阿格列汀(Nesina)、含二甲双胍的复方制剂阿格列汀和二甲双胍(Kazano)，以及含吡格列酮的复方制剂阿格列汀和吡格列酮(Oseni)3种版本，适应证均为结合饮食与运动干预治疗2型糖尿病。现就阿格列汀的作用机制、药动学、临床疗效、安全性等方面的研究进展予以综述。

1理化性质

阿格列汀是一种以嘧啶二酮为母体结构的新型降糖药药，以苯甲酸盐的形式存在，其化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，C25H27N5O4，分子质量为461.51。

2作用机制

肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，它们分别由肠道内分泌细胞L细胞和K细胞所分泌[3]。胰高血糖素样肽1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽均可直接作用于胰岛β细胞，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，但它们会迅速被丝氨酸蛋白酶DDP-4降解灭活。由于促进胰岛素分泌、降低胰高血糖的主要是胰高血糖素样肽1，因此抑制丝氨酸蛋白酶DDP-4的活性可阻止或延缓胰高血糖素样肽1的灭活，从而提高内源性胰高血糖素样肽1水平及延长作用时间，达到有效降低血糖的目的。

阿格列汀为一新型高效、高选择性的DPP-4抑制剂，该药的作用机制是通过减缓肠促胰岛素胰高血糖素样肽1的失活,促进胰岛素的分泌，从而发挥降低血糖作用。

3药动学特点

阿格列汀可以被人体快速吸收，口服利用率高，约为70%。其半衰期较长[4]，常规每日用药1次，每次剂量为25 mg即可。一项随机、双盲和安慰剂对照研究阿格列汀在健康男性受试者的药动学研究[5]表明，在给予25～800 mg剂量组安全递增策略下，阿格列汀的达峰时间(Tmax)平均为1～2 h，消除速度缓慢，半衰期(t1/2)平均为12.4～21 h,血药峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积为25～100 mg与给药剂量成比例增加，72 h后60%～71%的药物以原型通过尿液排泄；给药后24 h的抑制作用范围为74%～97%。阿格列汀的常规给药剂量为25 mg，每日1次，由于阿格列汀主要经肾脏排泄，轻度肾功能不全患者不需要调整用量，中度肾功能不全的糖尿病患者剂量应减少到12.5 mg/d，而对于严重肾功能不全的糖尿病患者则要减少到6.25 mg/d[6]。另一项8例中度肝损害受试者的药动学研究显示[7]，与健康受试者相比，口服阿格列汀25 mg后的药动学参数Cmax和血药浓度-时间曲线下面积值分别下降了8%和10%，t1/2也只延长了2.5 h, 因此研究人员认为肝脏并不是该药的主要代谢途径，对伴有中度肝损伤的糖尿病患者服用该药时不必调整剂量。

4临床疗效

4.1单药治疗一项为期26周研究阿格列汀临床疗效和安全性的随机双盲临床试验中[8]，研究人群的平均年龄为57岁，性别比例平衡(女性占52%)，平均病程8年，主要是白种人(占71%)，各组平均基线糖化血红蛋白(hemoglobin，HbA1c)约为8.1%。26周后阿格列汀12.5 mg和25 mg组HbA1c分别下降0.38%和0.52%，而安慰剂组增加0.01%(P<0.001)，并且26周时25 mg组有34.8%的患者HbA1c水平≤7%，而安慰剂仅有18.2%达标(P<0.005)。另外一项为期12周的随机、双盲的临床试验[9]中，将480例2型糖尿病患者(6.9%≤HbA1c<10.4%)随机分为单用阿格列汀6.25、12.5、25和50 mg组，每日1次；安慰剂组和伏格列波糖0.2 mg组安慰剂和伏格列波糖0.2 mg,每日3次，主要疗效终点是HbA1c的变化值。结果显示，HbA1c的降低与阿格列汀剂量呈正比，且阿格列汀所有剂量组与安慰剂和伏格列波糖组比较差异有统计学意义。

4.2联合用药

4.2.1与二甲双胍联合治疗为证明阿格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性，一项随机、双盲、安慰组对照的临床研究中[10]，研究者将288例二甲双胍单药治疗(500或750 mg/d)控制不佳的2型糖尿病患者随机分为12.5 mg和25 mg阿格列汀联合二甲双胍治疗组以及安慰剂联合二甲双胍组，治疗12周后，阿格列汀联合二甲双胍治疗组HbA1c分别下降了0.55%和0.64%，安慰剂组HbA1c只下降了0.22%，且发生低血糖的不良反应发生率比较差异无统计学意义，在52周的长期扩展研究中，阿格列汀联用二甲双胍治疗也无安全性及耐受性的风险。另一项为期26周的随机、双盲、安慰剂对照研究527例2型糖尿病的临床试验中[11],所有患者的HbA1c在7%～10%，体质指数在23～45 kg/m2,接受一个剂量的二甲双胍≥1500 mg至少8周，随机分为阿格列汀12.5 mg(n=213)、25 mg(n=210)和安慰组(n=213)。治疗26周后观察HbA1c的变化作为主要疗效终点。两个阿格列汀组HbA1c下降0.6%，而安慰剂组减少了0.1%(P<0.001)。此外，3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义。

4.2.2与吡格列酮联合治疗一项为期26周的双盲、平行组研究中[12]，将655例血糖控制不佳的初始2型糖尿病患者随机分为4组，分别是阿格列汀25 mg/d单药治疗组、吡格列酮30 mg/d单药治疗组、阿格列汀12.5 mg或25 mg和吡格列酮30 mg联合治疗组。结果显示，阿格列汀25 mg和吡格列酮30 mg联合治疗组HbA1c下降1.7%，而阿格列汀25 mg单药治疗组及吡格列酮30 mg单药治疗组的HbA1c分别下降1%和1.2%，且安全性基本一致，说明阿格列汀联合吡格列酮治疗2型糖尿病是安全、有效的。另一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验评估阿格列汀的有效性和安全性[13]，所有患者年龄≥20岁，HbA1c为6.9%～10.4%，并得到一个稳定剂量的吡格列酮(15或30 mg),随机添加阿格列汀12.5 mg(n=111)、阿格列25 mg(n=113)或安慰剂(n=115)。12周后，HbA1c降低了0.91%、0.97%和0.19%(P<0.0001)。

5安全性

安全性是药物的生命力，只有安全性高、耐受性好的新药才能在临床推广使用，造福患者。根据目前的临床试验观察，阿格列汀单药治疗或与其他降糖药联合治疗2型糖尿病具有很好的安全性和耐受性，不增加患者的体质量，也不增加低血糖及心血管风险。

5.1低血糖Pratley[14]研究证明，阿格列汀对2型糖尿病患者的耐受性和安全性良好，大剂量给药时未出现毒性，多剂量给药时也无药物蓄积现象，低血糖发生率与安慰剂组相比差异无统计学意义。另一项老年人使用阿格列汀的临床研究[15]证明，阿格列汀在老年和年轻患者中引起低血糖的风险都比较低，所有剂量组低血糖发生率不到8.3%，且年老和年轻患者间差异无统计学意义，说明年龄和剂量不影响阿格列汀的用药风险。

5.2心血管风险不管是男性还是女性糖尿病患者，心血管疾病是导致其死亡的主要原因[16]。因此，新的降糖药物能减少心脑血管事件或至少不增加心脑血管事件是检验其能否进入临床使用的重要标准。阿格列汀是唯一一个用于对近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者研究其心血管安全性的DPP-4抑制剂。阿格列汀对比标准疗法治疗对近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者心血管安全性影响的研究(n=5380)为证实对近期发生急性冠状动脉综合征的2型糖尿病患者心血管安全性的影响，该试验的主要终点包括心血管病病死率、非致死性心肌梗死和卒中发病率，相较于安慰剂结合标准疗法，阿格列汀组在试验中达到了非劣效性的主要临床终点，且与安慰剂组相比，并没有增加2型糖尿病患者这一心血管疾病高危人群的患病风险[17]。

5.3体质量影响超重和肥胖是影响2型糖尿病发病及发展的重要风险因素，胰岛素和胰岛素类似物、磺脲类及噻唑烷二酮类口服降糖药都可以增加体质量，给患者的长期用药带来困难。研究证实，与其他药物相比，阿格列汀对体质量没有影响[18]。

6结语

与其他DPP-4抑制剂相比，阿格列汀相选择性高，不良反应较少，目前的临床试验和长期安全性研究[8]证实了其治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性。但阿格列汀上市时间不长，远期用药安全性研究资料尚不充分，且目前的临床研究多数在白种人群中进行，一项阿格列汀治疗中国大陆区入选的491例2型糖尿病患者有效性和安全性的临床试验[19]正在进行，其最终试验结果可为中国2型糖尿病患者使用阿格列汀治疗提供有益依据。

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Clinical Research Progress of New Antidiabetes Drug AlogliptinDENGFeng-yun,WANGJian-fang.(DepartmentofPharmacy,BaiseCityChineseMedicineHospital,Baise533000,China)

Abstract：Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitor is a kind of drug for treating type 2 diabetes with new action mechanism.Compared with the commonly used oral medications,DDP-4 has the function that improves pancreatic island α and β cell,insulin resistance and so on.Nowadays,it is a hotspot of the type 2 diabetes medication.Being a new type of anti-hyperglucaemia,alogliptin can effectively control blood glucose as monotherapy or in combination with other antidiabetic drugs,with low risk of cardiovascular disease and hypoglycemia,and does not increase body weight.Here reviews the recent clinical research advances and safety.

Key words:Type 2 diabetes; Alogliptin; Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-25编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.037

中图分类号：R977.15

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4523-03