糖尿病视网膜血管管径的研究进展

2015-02-10 12:29李春艳综述审校
医学综述 2015年17期
关键词:糖尿病视网膜病变

李春艳(综述) ,徐 力(审校)

(1.内蒙古医科大学,呼和浩特 010050; 2.内蒙古医科大学附属医院眼科,呼和浩特 010050)

糖尿病

糖尿病视网膜血管管径的研究进展

李春艳1△(综述) ,徐力2※(审校)

(1.内蒙古医科大学,呼和浩特 010050; 2.内蒙古医科大学附属医院眼科,呼和浩特 010050)

摘要:视网膜病变是糖尿病微血管并发症之一,是主要的不可逆致盲性眼病。糖尿病患者视网膜血管管径的改变与视网膜病变进展有关。传统的扩瞳眼底检查受个人经验和主观因素的影响,误差较大,且对眼底微小病变容易漏诊。近年来,随着眼底数码成像技术以及血管分析软件的发展,精确测量视网膜血管管径成为现实。该文就糖尿病视网膜血管管径的变化、测量方法及其发生机制和影响因素进行综述。

关键词:糖尿病视网膜病变;视网膜血管形态学;视网膜血管管径测量

糖尿病是以血糖升高为特征的一组代谢性疾病,微血管病变是其主要的病变特点,在糖尿病早期即可观察到微血管的改变[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)作为糖尿病常见并发症之一,是世界第五大不可逆的致盲性眼病,也是工业化国家成年人致盲的主要原因。目前,监测DR的方法主要有检眼镜检查法和眼底荧光素血管造影。眼底荧光素血管造影是诊断DR的金标准,但其是一种有创检查,因而应用受到限制,存在严重心血管疾病、肝肾功能不全、过敏体质等是应用禁忌,另外,患者的血压也需控制在正常范围内。近年来,随着眼底数码成像技术以及血管分析软件的发展,精确测量视网膜血管管径成为现实。现对糖尿病患者视网膜血管管径的研究进展予以综述,以期为DR的早发现、早诊断、早干预提供依据。

1糖尿病视网膜血管管径的变化

视网膜血管管径与DR的发生、发展相关。大样本横断面研究发现,DR患者的视网膜小静脉增宽与快速血糖受损有关[2]。对亚洲人群的研究发现,视网膜小动脉管径增宽也与糖尿病有关[3]。正常健康人静脉给予右旋糖酐也可以引起视网膜小静脉的扩张[4]。糖尿病患者中增宽的小动脉增加了DR的发生风险[1,5],而增宽的小静脉与DR的进展相关[6]。对645例12~20岁的1型糖尿病无视网膜病变患者进行平均2.5年的随访发现,视网膜小动脉增宽者发生DR的风险增加3倍[5]。研究发现,糖尿病患者的视网膜动静脉比值(arteriovenous ratio,AVR)较小,且无糖尿病者AVR较小,有50%~70%发展为糖尿病的风险[7-8]。

综上所述,视网膜血管管径可作为一项客观指标预测DR的发生与发展,但该指标在用于临床前可能还需要大样本的研究以排除其他因素的干扰。

2糖尿病视网膜血管管径的发生机制

糖尿病病程、高血糖以及高血压是影响DR发生、发展的主要因素。但即使对患者的血糖和血压进行严格控制,DR仍在发展,严重威胁患者的后期视力。DR的发生机制尚不明确,目前认为与内皮功能紊乱、炎症、氧化应激等有关。

内皮功能紊乱与炎症在DR的发生中起关键作用。研究证实,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及E-选择素水平的升高与DR的发生、发展密切相关[9]。高血糖引起视网膜组织局部缺血、缺氧,在低氧诱导下VEGF生成过多,从而引起视网膜血管管径扩张[9]。玻璃体内注射抗VEGF药物,如贝伐单抗可以减少视网膜血管新生,从而抑制和延缓DR的发展[10],抗VEGF药物还可使视网膜血管管径变小[11]。炎性因子(如C反应蛋白等)的升高与DR的发生、发展相关。Nguyen和Wong[12]发现,C反应蛋白的水平与视网膜小静脉管径增宽相关,提示内皮功能紊乱和炎症可引起视网膜血管管径改变,从而促进DR的发生与进展。

氧化应激在DR的发生机制中也起重要作用。研究证实,糖尿病患者视网膜的氧化应激增加,给予抗氧化剂后氧化应激反应明显减弱[13]。前列腺素、环加氧酶2以及一氧化氮等水平的升高也可使糖尿病患者视网膜血管管径增宽[14]。此外,在大鼠玻璃体腔内注射脂质氢过氧化物不仅增加了视网膜微血管内白细胞的数量,而且使视网膜小静脉的管径变宽,但其不改变小动脉管径[15]。

3个体因素对视网膜血管管径的影响

3.1年龄与性别在儿童时期,随着年龄的增长,视网膜小动脉与小静脉的管径均增加,但小静脉增加的幅度大于小动脉[16];而在成人时期,视网膜血管管径与年龄呈负相关,即随着年龄的增长,视网膜小动脉与小静脉的管径均变窄,其幅度也不同[17]。女性的视网膜小动脉和AVR值比男性大,这种差别可能是女性体内的雌激素对血管的保护作用[18]。

3.2血压视网膜小动脉的管径与血压密切相关[18],在6~8岁的儿童中得出相似的结论,即较高的血压与较窄的视网膜小动脉相关,血压每升高10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),视网膜小动脉的管径变窄2.0~2.4 μm[19]。此外,纵向研究发现,高血压也与视网膜小静脉的增宽有关,视网膜小静脉增宽可预测高血压的发生[20]。

3.3肥胖、脂质、动脉粥样硬化及体育运动研究发现,肥胖、脂质异常(如高三酰甘油血症、高低密度脂蛋白血症等)者其视网膜小静脉增宽[21]。此外,蓝山眼科研究组预测视网膜小静脉管径较宽者在5年内可能发生肥胖,提示肥胖患者存在微血管功能异常[21]。Ikram等[22]的研究发现,AVR与动脉内膜中层厚度相关,AVR值越小,发生颈部动脉僵硬的风险越大。此外,较少的体育运动也与视网膜静脉变宽相关[23]。

3.4出生体质量Mitchell等[24]对1369例婴儿进行研究发现,出生体质量每减少1 kg,视网膜小动脉的管径减小2 μm。但由于眼部解剖的差异以及样本量的问题,这种相关性还需要进一步的研究。

3.5个人嗜好及药物吸烟可引起视网膜小静脉管径扩张。近期研究显示,戒烟10年后,视网膜血管管径与无吸烟史者比较差异无统计学意义,证明吸烟导致的视网膜静脉扩张是可逆的[25]。大量饮酒与视网膜小动脉相关[18],而与小静脉无关。

抗青光眼药物,如局部使用β受体阻滞剂可使视网膜小动脉和小静脉变小,但全身应用β受体阻滞剂却未发现视网膜血管管径有明显变化[26]。玻璃体内注射贝伐单抗后可短时间内引起视网膜血管收缩[11]。老年黄斑变性者使用烟酸后可引起视网膜小动脉舒张[26]。

研究发现,无高血压或其他血管疾病的女性,使用雌激素替代疗法后可使视网膜小动脉与小静脉变窄;但纵向研究发现,长期使用激素替代疗法后视网膜小动脉与小静脉并未显著变窄[27]。

4遗传因素和种族对视网膜血管管径的影响

与非亲代相比,亲代之间的视网膜血管管径相似度较高,视网膜小动脉管径70%的变异度和小静脉管径83%的变异度与遗传因素相关[28-29]。遗传因素是引起视网膜血管管径改变的主要原因。在调整年龄与性别后,白种人的AVR值比黑种人、西班牙人和中国人均大[18,30]。与马来西亚和印度儿童比较,中国儿童的视网膜小动脉与小静脉均较窄[31]。种族间视网膜血管管径的差异解释了种族间心血管疾病的差异。

5其他疾病对视网膜血管管径的影响

5.1脑部疾病有报道,较小的AVR可增加脑卒中风险,尤其是存在脑梗死的条件下,糖尿病视网膜小动脉变窄者脑卒中风险增加50%,而视网膜小静脉增宽者脑卒中风险增加1.7倍[32]。

Kawasaki等[33]对社区中的老年健康人进行研究发现,视网膜血管的改变不仅与脑卒中相关,而且与亚临床核磁共振有改变的疾病(包括脑梗死、脑白质病变以及脑萎缩)相关。此外,视网膜血管管径与认知功能的损害也相关,de Jong等[34]发现,较大的视网膜小静脉与痴呆尤其是血管性痴呆相关。

5.2冠心病与男性相比,女性视网膜血管管径与冠心病高度相关,较小的AVR与女性冠心病和急性心肌梗死的发生相关,与男性则不相关[35]。此外,视网膜小动脉较细者发生冠心病的风险增加2倍,女性视网膜小静脉较粗或视网膜小动脉较细者均有30%可能性发生冠心病。以上研究提示,视网膜血管管径可以作为判断早期亚临床心脏异常的指标。

5.3肾脏疾病视网膜血管与肾脏血管的病理改变有关。研究显示,较小的视网膜小动脉与慢性肾脏疾病的进展风险相关[36]。

5.4原发性开角型青光眼Mitchell等[37]发现,与同龄人相比,原发性开角型青光眼患者的视网膜小动脉显著变小。Kawasaki 等[38]校正年龄、性别、青光眼家族史、吸烟、高血压、高胆固醇血症、体质指数、等效球镜以及C/D值后发现,视网膜动脉管径与开角型青光眼的发生相关,校正眼压后,这种相关仍然成立。视网膜静脉与开角型青光眼的发生无关。

5.5视网膜静脉阻塞Youm等[39]对10 890名志愿者进行健康体检发现,视网膜血管管径与视网膜静脉阻塞相关,在校正年龄、性别后,视网膜静脉阻塞者的视网膜小动脉与小静脉管径均变小,控制血压可阻止视网膜静脉阻塞的发生。

5.6屈光不正Joachim等[40]对3144例12岁的儿童进行研究发现,双眼的等效球镜度数差每增加1.00 D,视网膜中央动脉当量(central retinal artery equivalent,CRAE)和视网膜中央静脉当量(central retinal vein equivalent,CRVE)之差就会分别增加0.74 μm和1.23 μm;双眼的眼轴差每增加0.1 μm,CRAE和CRVE之差就会增加0.21 μm和0.42 μm。

5.7年龄相关性黄斑病变目前为止,视网膜血管管径与年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)的关系尚无定论。有研究认为,变宽的视网膜小静脉与早期AMD独立相关,而小动脉管径与AMD则无关性[41]。但也有研究认为,较宽的视网膜小动脉与早期AMD相关,而小静脉管径与AMD无关[42]。因此,需要对AMD患者进行大样本前瞻性研究,以明确其与视网膜血管管径的关系。

6视网膜血管管径的测量

随着现代技术的发展,对视网膜血管的评价由最初的使用直接或间接眼底镜估计视网膜血管的改变,逐渐发展为对眼底照片进行分析、测量。视网膜血管的测量主要有手动测量和半自动测量。

6.1手动测量1995年,有学者对视网膜血管进行了定量测量,该方法是将眼底照片投射到一个屏幕上,手动使视盘填充到一个半径为5 cm的同心圆内,测量该圆心外20 cm处的视网膜动静脉管径[43]。由于屈光状态的不同以及视网膜血管壁的影响,该方法不准确。随后,有学者在眼底照相仪上装有线性影像传感器,从而得到了一维眼底照片,使视网膜血管管壁边缘得以精确。

此后,有学者介绍了荧光光密度测量法,即在一直方图上标出数字影像的像素密度,像素密度对应测量的血管宽度。采用CanoScan Fs2710眼底照相仪自动曝光及聚焦进行眼底照相,利用视网膜分析软件测量距离视盘边缘0.5~1.0 DD的环形区域内血管的宽度,用能发出荧光的光源将像片照亮,用放大8倍的Donaldson立体观测器观测,最后形成对应血管宽度的像素明暗度直方图,从而评价视网膜血管管径[44]。

手动测量方法一般由眼科医师直接对眼底图像中的血管边界进行标志,再测血管直径,该方法受医师个人经验和主观因素的影响,测量误差较大,且浪费时间和体力,工作效率低。

6.2半自动测量早在1974年,Parr和Spears[45]发明了一项技术定量测量视网膜动脉的管径。该方法是在眼底照片距视盘边缘0.5~1.0 DD的环形区域内测量视网膜小动脉的管径。之所以选择该区域是因为该区域的血管较视盘或更远处的血管重叠少,可靠性高[46]。测量出的小动脉管径换算为一个值,即CRAE。

随后Hubbard等[46]扩充了Parr和Spears[45]的内容,增加了对视网膜小静脉的测量,即CRVE,在数字化彩色眼底照片中评估视网膜血管管径更加可靠和精确。此外,研究者们还开发了测量CRAE、CRVE以及AVR的公式。随后,Knudtson等[47]进一步将测量方法细化至6条最大的小动脉和6条最大的小静脉来测量视网膜血管,即半自动化血管测量软件。该方法利用半自动化血管测量软件打开以视盘为中心的彩色眼底照片,选取距视盘边缘0.5~1.0 DD的环形区域测量视网膜小动脉与小静脉,分别得到CRAE、CRVE及AVR。该法已被几个大型的流行病学调查研究所采用,且证实其在测量视网膜血管管径中的可重复性[48]。

此外,半自动血管测量软件还包括为早产儿视网膜病变设计的RISA、ROPtool以及ROPnet系统[49];测量视网膜血管宽度的IDx、CAIAR、SiVA以及AVRnet系统[50];测量视网膜血管弯曲度的TORTnet系统[49];测量视网膜血管分支系数、血管宽度以及血管弯曲度的VAMPIRE系统[50]。随着血管测量软件的更新,利用视网膜图像评估视网膜微血管形态可能会变得更为敏感和准确。

7展望

视网膜血管是人体唯一可见的血管,视网膜血管管径的改变可能是糖尿病微血管病变损害的结果和反应,通过观察视网膜血管管径的变化可能在一定程度上预测DR的发生、发展,有利于DR的早发现、早诊断、早干预,从而延缓DR的进展,减少糖尿病患者晚期视力丧失。但利用视网膜血管管径评价DR的发生、发展并应用于临床,仍需要进行大样本的研究。随着视网膜血管分析软件的发展,精确定量测量糖尿病患者视网膜血管管径成为可能,从而总结糖尿病患者视网膜血管管径异常的分级标准,进而为DR预防、控制和治疗方面提供理论依据。

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Research Progress of Diabetic Retinal Vascular CaliberLIChun-yan1,XULi2.(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China; 2.DepartmentofOphthalmology,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:Retinopathy is one of diabetic microvascular complications,which is the main irreversible cause of blindness.Retinal vascular caliber changes in patients with diabetes are associated with retinopathy progression.The traditional pupil fundus examination is influenced by personal experience and subjective factors,and the error is large,which may easily cause missed diagnosis of micro fundus lesions.In recent years,with the development of digital imaging technology and vascular analysis software,accurate measurement of retinal blood vessel diameter has become a reality.Here is to make a review of the changes of retinal blood vessel diameter,the measuring method and the mechanism of the retinal blood vessel and the influencing factors.

Key words:Diabetic retinopathy; Retinal vascular morphology; Retinal vascular caliber measurement

收稿日期:2015-04-29修回日期:2015-06-21编辑:辛欣

基金项目:国家自然基金(81360148);内蒙古自然科学博士基金(2010BS1109)

doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.038

中图分类号:R587.1

文献标识码:A

文章编号:1006-2084(2015)17-3173-04

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