葡萄糖酸钙联合米索前列醇防治产后出血的疗效分析

尹晴 李斌飞

葡萄糖酸钙联合米索前列醇防治产后出血的疗效分析

尹晴 李斌飞

目的 对葡萄糖酸钙联合米索前列醇防治产后出血的疗效以及安全性进行系统评价。方法 全面检索网上数据库，纳入葡萄糖酸钙联合米索前列醇vs.米索前列醇用于产后出血治疗的所有随机对照试验（RCTs），进行Meta分析。结果 共纳入16个RCT，包括4 041例患者。Meta分析结果显示，与米索前列醇相比，米索前列醇联合葡萄糖酸钙显著减少术中出血量[MD=-65.40，95％CI（-94.74，-36.06），P＜0.000 1]、产后2 h出血量[MD=-61.36，95％CI（-73.16，-49.56），P＜0.000 01]、产后24 h出血量[MD=-81.79，95％CI（-99.05，-64.54），P＜0.000 01]及产后出血发生率[RR=0.29，95％CI（0.20，0.41），P＜0.000 01]，而第三产程时间[MD=-2.15，95％CI（-5.81，1.50），P=0.25]没有统计学差异。结论 与使用米索前列醇相比，米索前列醇联合葡萄糖酸钙能减少产后出血量。

米索前列醇；10％葡萄糖酸钙注射液；产后出血；Meta分析

产后出血（postpartumhemorrhage, PPH）是产妇死亡的主要原因，占全球所有产妇死亡的1/4[1]。宫缩乏力是引起产后出血的主要原因，世界卫生组织建议对所有分娩产妇均在第三产程使用宫缩剂。有研究显示，米索前列醇与钙剂联合治疗能够减少产后出血量，本研究依照Cochrane系统评价方法，对所有公开发表米索前列醇与葡萄糖酸钙联合vs.米索前列醇用于防治PPH的随机对照试验（RCT）进行分析，从而客观评价其疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 本研究仅考察RCT，对其分配隐藏及盲法使用情况、发表语种、发表时间均不做限制。

1.1.2 研究对象 所有阴道分娩或剖宫产产妇，种族、国籍、年龄、孕周、孕次等不限。

1.1.3 干预措施 试验组在第二产程及第三产程时分别给予产妇10％葡萄糖注射液及米索前列醇治疗。对照组仅在第三产程给予米索前列醇治疗。

1.1.4 结局指标 疗效指标包括术中出血量、产后2h出血量、产后24h出血量、产后出血发生率以及第三产程时间。排除标准：动物实验以及细胞组织研究；回顾性分析等非RCT研究；未考查临床终点事件的研究。

1.2 文献检索

1.2.1 数据来源 计算机检索Pubmed、EMbase、Cochrane library、中国生物医学文献数据库和中国期刊全文数据库，检索时间均从建库至2015年6月30日。

1.2.2 英文检索词 “misoprostol”、“calcium”、“calcium gluconate”、“postpartumhemorrhage”、 “hemorrhage”、“bleed*”、“third stage of labo*”、“random*”；中文检索词：“缩宫素”、“米索前列醇”、“钙剂”、“葡萄糖酸钙”、“产后出血”、“第三产程”、“随机对照试验”。

1.3 资料筛选和质量评价

对纳入研究的方法学质量评价根据“Cochrane Reviewer'shandbook 5.1系统评价员手册”推荐的质量评价标准进行[2]。两名研究者分别独立对文献质量进行评价，对于评价分歧之处，经由讨论解决。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的统计学软件RevMan 5.2进行数据分析。计量资料使用均数差（MD）作为分析统计量，计数资料使用相对危险度（RR）作为分析统计量，并计算95％可信区间（CI）。P＜0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的方法学质量评价

对初检到的文献通过阅读分析题目、摘要以及查阅全文，根据纳入与排除标准，并对重复报道的文献进行排除，最终有16项文献[3-18]纳入，合计4 041例患者。纳入的16项RCT基线均平衡，方法学质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术中出血量 8项研究[3,5-6,12-14,16-17]比较了两组术中出血量，共2 301例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=97％），使用随机效应模型分析，详见图1。结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-65.40，95％CI（-94.74，-36.06），P＜0.000 1]，提示米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH能显著减少术中出血量。

2.2.2 产后2h出血量 15项研究[3,5-18]比较了两组产后2h出血量，共3 961例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=92％），使用随机效应模型分析，详见图2。结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-61.36，95％CI（-73.16，-49.56），P＜0.000 01]，提示米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH能显著减少产后2h出血量。

2.2.3 产后24h出血量 10项研究[7-11,13,15-17]比较了两组产后24h出血量，共2 660例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=90％），使用随机效应模型分析，详见图3。结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-81.79，95％CI（-99.05，-64.54），P＜0.000 01]，提示米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH能显著减少产后24h出血量。

表1 纳入研究的方法学质量评价

图1 米索前列醇与葡萄糖酸钙联合治疗相比米索前列醇治疗对术中出血量的Meta分析森林图

图2 米索前列醇与葡萄糖酸钙联合治疗相比米索前列醇治疗对产后2h出血量的Meta分析森林图

图3 米索前列醇与葡萄糖酸钙联合治疗相比米索前列醇治疗对产后24h出血量的Meta分析森林图

2.2.4 产后出血发生率 11项研究[5-11,13,15-17]比较了两组产后出血发生率，共3 075例患者。各研究间无异质性（P=0.98，I2=0％），使用固定效应模型分析，详见图4。结果显示，两组差异有统计学意义[RR=0.29，95％CI（0.20，0.41），P＜0.000 01]，提示米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH能显著减少产后出血发生率。

2.2.5 第三产程时间 2项研究[8,11]比较了两组第三产程时间，共678例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=97％），使用随机效应模型分析，详见图5。结果显示，两组差异无统计学意义[MD=-2.15，95％CI（-5.18，1.50），P=0.25]，提示米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH不影响第三产程时间。

3 讨论

除了增加产妇死亡率外，重度PPH也与长期住院、入住重症监护病房以及较高的医疗成本相关[19]。因此，对产妇给予积极有效的管理和多学科参与对于降低PPH发生率至关重要。米索前列醇为前列腺素E1的衍生物，易于存储、经济适用，用于预防产后出血安全有效。钙离子是子宫平滑肌收缩的重要基础之一，上世纪70年代就有钙在产后出血中运用的报道，但没有给予广泛的重视。

图4 米索前列醇与葡萄糖酸钙联合治疗相比米索前列醇治疗对产后出血发生率的Meta分析森林图

图5 米索前列醇与葡萄糖酸钙联合治疗相比米索前列醇治疗对第三产程时间的Meta分析森林图

3.1 疗效分析

本meta分析结果显示，米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH可显著减少术中以及产后出血量，降低产后出血发生率。不影响第三产程时间。

米索前列醇是前列腺素E1的衍生物，可以结合子宫平滑肌上的前列腺受体，起到软化宫颈纤维组织、降解胶原的作用，能够收缩妊娠各期子宫平滑肌，增加子宫张力以及子宫内压，从而促使宫腔开放的血窦闭合，达到减少出血以及止血的目的。相比催产素，米索前列醇的宫缩作用不受机体雌孕激素水平的限制，可由口服、舌下含服、直肠等多种途径给药，血浆药物半衰期为1.5h，能够维持较长时间地对子宫平滑肌具有收缩作用。

细胞内游离Ca2+为肌纤维兴奋与收缩时关键的耦联物，肌细胞内的Ca2+与肌动蛋白以及肌浆蛋白相结合，引起子宫的收缩和缩复，从而压迫宫壁上的血管达到止血作用。并且，作为凝血因子IV，Ca2+参与机体凝血过程。另外，Ca2+还能够改善组织细胞膜通透性，增加毛细血管壁致密性，减少渗出，起到消炎、消肿以及抗过敏的作用。综上，Ca2+可以协同米索前列醇的子宫收缩作用，两者联合应用防治PPH效果明显。然而，由于妊娠晚期胎儿生长发育，肾小球滤过率增加导致尿钙排泄增加，母体血容量增加等原因综合作用，产妇血钙水平仅为生理下限甚至更低， 难以适应子宫收缩的需要。在第二产程静脉缓慢滴注或推注10％葡萄糖酸钙注射液，方法简便、经济，能够及时补充体内钙的不足。

3.2 局限性

本meta分析结果显示，米索前列醇与葡萄糖酸钙联合防治PPH有较好疗效。但本meta分析中，纳入的研究大多数质量较低，未明确随机方法的产生及是否进行分配隐藏，也未采用盲法，大多数RCT样本量较小，这些都可能对分析结果造成一定影响。因此，尚需开展更多高质量的RCT以对这一治疗进行科学评估。

[1]Sentilhes L，Daniel V，Darsonval A，et al.Study protocol.TRAAPTRAnexamic Acid for Preventing postpartum hemorrhage after vaginal delivery：a multicenter randomized，double-blind，placebocontrolled trial[J].BMC Pregnancy Childbirth，2015（15）：135.

[2]Higgins J P，Altman D G，Gotzsche P C，et al.The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011（343）：d5928.

[3]陆丽华.钙剂联合米索前列醇用于防治剖宫产出血的临床观察[J].中国优生优育，2013，19（5）：422-423.

[4]李翠平.钙剂联合米索预防宫缩乏力性产后出血疗效探讨[J].中外健康文摘，2014（22）：60-61.

[5]黄丽萍，赵期菊，陈春秀，等.联合用药预防剖宫产产后出血的临床研究[J].中国基层医药，2006（8）：1246-1247.

[6]李春梅，周冰.葡萄糖酸钙用于预防剖宫产术后出血45例分析[J].海南医学，2003（10）：89.

[7]王海侠，龚海红.葡萄糖酸钙预防产后出血临床疗效观察[J].内蒙古中医药，2011（12）：28.

[8]温洁，王坤昌，朱静文.米索前列醇、缩宫素联合钙剂对产后出血的影响[J].临床护理杂志，2009（6）：37-38.

[9]谢家滨，杨淑英，向群.米索前列醇与葡萄糖酸钙联合应用预防和治疗产后出血的临床分析[J].中国现代药物应用，2009，3（7）：112.

[10]黎红.米索前列醇与葡萄糖酸钙联合应用预防和治疗产后出血的临床分析[J].药物研究，2009，2（1）：1239-1240.

[11]巩学业，张文娟，齐丽丽.产时应用葡萄糖酸钙联合缩宫素、米索前列醇预防高危产妇产后出血的临床研究（附358例）[J].现代妇产科进展，2013（8）：662-663.

[12]陈燕，韦丽萍，朱利.米索前列醇配伍钙剂防治产后出血201例临床研究[J].右江民族医学院学报，2010（6）：889-890.

[13]陈琼.用米索前列醇联合葡萄糖酸钙防治剖宫产产后出血的效果观察[J].求医问药（下半月），2013（3）：20-21.

[14]陈咏.米索前列醇联合葡萄糖酸钙对剖宫产术中和产后出血的影响[J].中国医院统计，2013（6）：458-459.

[15]吴华平，黄泽红，何雪玉.米索前列醇与钙剂联合应用预防剖腹产产后出血的临床观察[J].海南医学，2007（3）：110.

[16]白凤姬.米索前列醇联合葡萄糖酸钙预防剖宫产术中和产后出血的疗效观察[J].血栓与止血学，2013（3）：118-120.

[17]董永瑞，王炎.钙剂联合缩宫素等预防剖宫产术后出血效果观察[J].人民军医，2011（8）：711-712.

[18]周秀芹.葡萄糖酸钙、缩宫素和米索前列醇联合应用预防阴道分娩产后出血临床观察[J].医药前沿，2013（5）：89，91.

[19]Pichon-Riviere A，Glujovsky D，Garay O U，et al.Oxytocin in Uniject Disposable Auto-Disable Injection System versus Standard Use for the Prevention of Postpartum Hemorrhage in Latin America and the Caribbean：A Cost-Effectiveness Analysis[J].PLoS One，2015，10（6）：e129044.

Therapeutic Effect Analysis of Calcium Gluconate Combined With Misoprostol for Postpartum Hemorrhage

YIN Qing LI Binfei, Zhongshan Hospital Affliated to Sun Yat-sen University, Guangzhou 528403, China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of calcium gluconate combined with misoprostol vs. misoprostol for postpartum hemorrhage（PPH）. Methods Retrieved from databases online, randomized controlled trials （RCTs） of calcium gluconate combined with misoprostol vs. misoprostol for PPH were retrieved and analyzed. Results 16 RCTs involving 4 041 patients. The results of meta-analysis showed that： compared with misoprostol, calcium gluconate combined with misoprostol could decrease the operative blood loss [MD=-65.40, 95％ CI （-94.74, -36.06） , P＜0.000 1], the bleeding of 2 hours after delivery[MD=-61.36, 95％CI （-73.16, -49.56） , P＜0.000 01], the bleeding of 24 hours after delivery[MD=-81.79, 95％CI（-99.05, -64.54） , P＜0.000 01], and the rateof PPH[RR=0.29, 95％CI （0.20, 0.41） , P＜0.000 01], while for the third labor time were [MD=-2.15, 95％CI （-5.81, 1.50）, P=0.25], there were no significant differences between two groups. Conclusion Compared with misoprostol, calcium gluconate combined with misoprostol make a better effect on preventing PPH.

Misoprostol, 10％ calcium gluconate injection, Postpartum hemorrhage, Meta-analysis

R714.46+1

A

1674-9308（2015）30-0124-05

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.30.091

528403 中山大学附属中山医院麻醉科